فهرست مطالب
مقاومت آنتی‌بیوتیکی یک وضعیت اضطراری در سراسر جهان است. بسیاری از گونه‌های باکتریایی قبل از اینکه انسان شروع به تولید انبوه آنتی‌بیوتیک‌ها برای پیشگیری و درمان عفونت‌ها کند، تکامل یافته اند. تنها پس از هشت دهه استفاده از آنتی‌بیوتیک‌ها در خط اول درمان، عفونت‌های باکتریایی که زمانی به راحتی قابل درمان بودند، غیرقابل درمان شدند. در اثر مقاومت به اکثر آنتی‌بیوتیک‌های مورد استفاده، تنها چند داروی جدید در خط درمان باقی مانده است.
متاسفانه در چند دهه اخیر استفاده بی‌رویه از آنتی‌بیوتیک منجر به گسترش باکتری‌های مقاوم شده است. سالانه حدود 700000 نفر به دلیل مقاوم بودن باکتری‌ها به داروهای ضد‌میکروبی جان خود را از دست می‌دهند که تخمین زده شده این تعداد در سال 2050 به 10 میلیون نفر افزایش پیدا خواهد کرد. WHOبالاترین وضعیت اولویت نسبت به مقاومت آنتی‌بیوتیکی باکتری‌های انتروکوکوس فاسیوم، استافیلوکوک اورئوس، کلبسیلا پنومونیه، آسینتوباکتر بومانی، سودوموناس آئروژینوزا و گونه‌های انتروباکتر معرفی کرده است.
تعریف مقاومت ضد میکروبی
طبق تعریف سازمان بهداشت جهانی مقاومت ضد میکروبی یک پدیده طبیعی است. زمانی که میکروارگانیسم‌ها دیگر به آنتی‌بیوتیک‌هایی که قبلاً به آن حساس بودند و قبلاً در درمان عفونت‌های ناشی از این میکروارگانیسم‌ها فعال بودند پاسخ نمی‌دهند؛ در نتیجه مقاومت دارویی ایجاد می شود و درمان عفونت سخت‌تر یا غیرممکن می‌شود و خطر شیوع بیماری‌های عفونی جدی و مرگ را افزایش می‌دهد.
تاریخچه پیدایش اولین آنتی‌بیوتیک و مقاومت آنتی‌بیوتیکی
در سال 1871، جوزف لیستر کاشف پنی سیلیوم گلوکوم که دارای اثرات بازدارنده بر رشد باکتری است. در نیمه دوم قرن نوزدهم، باکتری‌شناس فرانسوی لوئی پاستور و پزشک آلمانی رابرت کخ به‌طور مستقل مطالعاتی روی باکتری‌ها انجام دادند. لویی پاستور روی باسیلوس آنتراسیس کار کرد ، در حالی که رابرت کخ مایکوباکتریوم توبرکلوزیس را مورد مطالعه قرار داد؛ مشاهدات این دو باعث توسعه آنتی‌بیوتیکی شد و دوران استفاده از آنتی‌بیوتیک را به سمت دوران مدرن سوق داد.
پس از آن، اولین آنتی‌بیوتیکی که توسط میکروبیولوژیست‌ها کشف شد، اسید مایکوفنولیک، که در سال 1893 توسط میکروبیولوژیست ایتالیایی بارتولومئو گوسیو از پنی‌سیلین گلوآکوم جدا شد که توانست رشد باسیلوس آنتراسیس را مهار کند. در سال 1909، پل ارلیش و همکارانش سالوارسان (آرسفنامین) را کشف کردند ، اولین آنتی بیوتیک مشتق شده از آرسنیک مصنوعی، در برابر عامل بیماریزای سیفلیس موثر بود و در نهایت سولفونامید ها جایگزین پنی سیلین شدند.
پنی‌سیلین، سفالوسپورین‌ها، مونوباکتام‌ها و کارباپنم‌ها حاوی یک حلقه بتالاکتام، مکانیسم عمل باکتریایی مشترکی دارند. آنتی بیوتیک‌های بتالاکتام بیوسنتز دیواره سلولی باکتری‌های گرم مثبت را مهار می‌کنند. برخی از باکتری‌های گرم منفی مانند اکلای و کلبسیلا می‌تواند آنزیم‌های بتالاکتاماز تولید کنند که حلقه بتالاکتام دارو را از بین میبرد و باکتری‌ها را در برابر آن مقاوم می‌کند.
استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی‌سیلین (MRSA) بعدها به عنوان اولین “ابر میکروب” در تاریخ به عنوان اولین باکتری مقاوم به آنتی‌بیوتیک شناخته شد. اولین مقاومت‌ها بعد از استافیلوکوک در استرپتوکوک و گنوکوک مشاهده شد. استافیلوکوک‌ها در سال 1961 به متی سیلین مقاوم شدند و دربالین استفاده نمی شوند.
عوارض مصرف آنتی‌بیوتیک
برخی از آنتی‌بیوتیک‌ها دارای عوارض جانبی تهدیدکننده هستند. که بعضی از این عوارض‌ها کمتر و بعضی از آنها دارای بیشترین عوارض است. مانند بتالاکتام هاکه کمترین عوارض جانبی را دارند. بیشتر عوارض جانبی مرتبط با آنتی بیوتیک مربوط به عوامل ضد میکروبی خاص است و به کلاس های ضد میکروبی مربوط نمی شود. پزشکان با در نظر گرفتن عوارض جانبی طبقاتی ضد میکروبی به جای ارزیابی احتمال اینکه عوامل فردی مسئول واکنش نامطلوب باشند، گمراه می‌شوند. به عنوان مثال، واکنش های حساس به نور در تتراسایکلین رایج است، اما در مورد مینوسیکلین یا داکسی سایکلین نادر است. تب های دارویی شایع ترین عارضه جانبی حساسیت مفرط ناشی از آنتی بیوتیک است. تب های دارویی 10 تا 15 درصد در بیماران بستری در بیمارستان های ایالات متحده را تشکیل می دهد. تب های دارویی ممکن است با هر آنتی بیوتیکی رخ دهد، اما در مورد بتالاکتام ها و سولفونامیدها بیشتر است و ممکن است با هر داروی ضد ویروسی، ضد قارچی یا ضد انگلی دیگری هم رخ دهد. عوارض ایجاد شده ی دیگر شامل عوارض نورولوژیک، عوارض ریوی، عوارض متابولیک، لکوپنی و ترومبوسیتوپنی تهوع و استفراغ، سمیت کلیوی است.در میان عوارض ایجاد شده انتی بیوتیکی، مهم ترین ان ایجاد مقاومت فرد نسبت به آنتی‌بیوتیک هست.
انواع مقاومت و دلایل میکروبی موثر در ایجاد آن
انواع مقاومت ضد میکروبی شامل مقاومت ذاتی و اکتسابی است. در نوع اول (ذاتی)، گونه‌های باکتریایی به طور طبیعی به کلاس‌های خاصی از آنتی‌بیوتیک‌ها مقاوم هستند و که مستقل از مواجهه قبلی با آنتی‌بیوتیک است مانند مقاومت وانکومایسین در اشریشیا کلی و آمپی‌سیلین، سفالوسپورین‌های نسل اول و دوم درسودوموناس آئروژینوزا. در نوع دوم (اکتسابی) در باکتری‌ها با فعال شدن ژن ها در نتیجه قرار گرفتن در معرض مقادیر بالینی آنتی بیوتیک ها ایجاد می شود.
- جهش ژنتیکی: جهشی که در DNA سلول در طول همانندسازی یا انتقال DNA رخ می دهد که سویه های جهش یافته می توانند جهش را از طریق مسیر عمودی به فرزندان منتقل کنند.
- انتقال ژنتیکی: از طریق تبدیل، جابجایی و کونژوگاسیون (همگی انتقال ژن افقی نامیده می شوند ، باکتری ژن مقاومت را کسب می کند. در تبدیل، باکتری گیرنده DNA دهنده خارج سلولی را می گیرد. در انتقال، DNA دهنده بسته بندی شده در یک باکتریوفاژ، باکتری گیرنده را آلوده می کند. در کونژوگاسیون، باکتری دهنده ، مواد ژنتیکی مقاوم به آنتی‌بیوتیک از باکتری‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک به باکتری‌های غیرمقاومی که به آنتی‌بیوتیک‌ها مقاوم می‌شوند، منتقل می‌شود.
علت ایجاد مقاومت ضد میکروبی
دوران طلایی” آنتی‌بیوتیک‌ها از دهه 1930 تا 1960 متغیر بود. متاسفانه سرعت کشف آنتی‌بیوتیک در مواجهه با پاتوژن‌های مقاوم یکسان نبود و پاتوژن‌های عفونی در حال تکامل هستند. هدف اصلی باکتری‌ها تکثیر، زنده ماندن و انتشار با بیشترین سرعت ممکن است، با محیط اطراف خود سازگار می‌شوند و به گونه‌ای تکامل می‌یابند که ادامه حیات آنها را ممکن می‌کند.
اگر عاملی توانایی رشد آنها را متوقف کند، مانند آنتی بیوتیک، ممکن است تغییرات ژنتیکی ایجاد شود که باکتری ها را نسبت به دارو ایمن می‌کند و به آنها اجازه می‌دهد زنده بمانند. استفاده غیرمعقول از آنتی‌بیوتیک‌ها عوامل مستعد کننده‌ای است که با مقاومت آنتی‌بیوتیکی در ارتباط هستند.
علت پیدایش مقاومت آنتی‌بیوتیکی در کشورهای در حال توسعه شامل عدم نظارت بر توسعه مقاومت، کیفیت پایین آنتی‌بیوتیک‌های موجود، استفاده نادرست بالینی و سهولت در دسترس بودن آنتی‌بیوتیک‌ها است و در کشورهای توسعه یافته، ضعف درنظارت بیمارستان، استفاده بیش از حد از آنتی‌بیوتیک در حیوانات تولید کننده غذا، عدم وجود روش‌های تشخیصی مناسب به دلیل اینکه پزشکان به جای آزمایش‌های آزمایشگاهی توصیه‌شده، تنها به مشاهده علائم بالینی اکتفا می‌کنند.
در نتیجه باعث افزایش آنتی‌بیوتیک‌های وسیع الطیف می‌شودکه موجودات مقاومی را در فلور طبیعی روده انتخاب می‌کند که ممکن است در تجویز شاخص آنتی بیوتیک بی‌ضرر باشند اما می‌توانند مقاومت را به عفونت‌های بیماری‌زا آینده منتقل کنند.
مکانیسم‌های مقاومت آنتی‌بیوتیکی براساس تفاوت ساختار باکتری‌ها
مکانیسم اثرداروهای ضد میکروبی شامل مهار چندین فرآیند باکتریایی است که در سنتز دیواره سلولی، پروتئین‌ها، اسیدهای نوکلئیک و مسیرهای متابولیک نقش دارند. مکانیسم‌های اصلی مقاومت عبارتند از: کاهش جذب دارو، تغییر هدف دارو، غیرفعال سازی دارو و فعال شدن پمپ‌های خروج دارو با توجه به تفاوت ساختاری باکتری‌های گرم منفی و گرم مثبت، باکتری‌های گرم منفی می‌توانند از هر 4 مکانیسم استفاده کنند، اما گرم مثبت‌ها از مکانیسم کاهش جذب دارو کمتر استفاده می‌کنند به دلیل اینکه باکتری‌های گرم مثبت فاقد لیپوپلی‌ساکارید در غشای خارجی هستند.
باکتری‌های گرم منفی نسبت به باکتری‌های گرم مثبت کمتر به آنتی‌بیوتیک‌های خاص نفوذ می‌کنند، زیرا لایه لیپوپلی‌ساکارید (LPS) در غشای بیرونی یک منفذ نفوذپذیر ایجاد می‌کند. آنتی‌بیوتیک‌های گلیکوپپتیدی مانند وانکومایسین در برابر باکتری‌های گرم منفی به دلیل عدم نفوذ از غشای بیرونی مؤثر نیستند، اما بتالاکتام‌ها، تتراسایکلین‌ها و فلوروکینولون‌های خاص به دلیل تغییرات در نفوذپذیری غشای خارجی بسیار تحت تأثیر قرار می‌گیرند چون دارای مولکول‌های آب‌دوست هستند.
مطالعات اخیر نشان داده است در صورت عدم حضور آنزیم کارباپنماز، بیان پورین‌ها کاهش پیدا می‌کند که این امر منجر به مقاومت در برابر داروهای کارباپنم می‌شود مانند انتروکوک، سودوموناس، آسینتوباکتر مکانیسم دیگری است که به کلونیزاسیون باکتری‌ها کمک می‌کند تشکیل بیوفیلم است شامل پلی‌ساکاریدها، پروتئین ها و DNA، که ورود عوامل ضد میکروبی به باکتری را دشوار می‌کند و در نهایت باعث دفاع در برابر عوامل ضد میکروبی و آنتی‌بیوتیک‌ها می‌شود.
روش‌های غیر فعال کردن داروهای ضد میکروبی توسط باکتری‌ها
این روش‌ها شامل از بین بردن دارو و تغییر شیمیایی داروها است. در روش اول داروهای بتالاکتام، مانند پنی سیلین و سفالوسپورین ها، دارای یک حلقه بتالاکتام است.آنزیم بتالاکتامازها حلقه بتالاکتام را که مکانیسم اصلی مقاومت به بتالاکتام است از بین میبرد و تشکیل حلقه بتالاکتام را هیدرولیز می کنند و اتصال آن به پروتئین‌های متصل شونده به پنی‌سیلین (PBP) را مهار می‌کنند.
در روش دوم باکتری ها، آنزیم هایی تولید می کنندکه از اتصال آنتی‌بیوتیک به هدف خود در سلول باکتری توسط تغییرات شیمیایی جلوگیری می کند . انتقال گروه‌های فسفوریل، استیل و آدنیل، مؤثرترین روش غیرفعال‌سازی دارو با تغییر شیمیایی است، مانند آمینوگلیکوزیدها، کلرامفنیکل ، استرپتوگرامین ها و فلوروکینولون ها.
مقاومت آنتی‌بیوتیکی نسبت به بیماری کرونا (کووید 19)
پس از افزایش همه گیری COVID-19، استفاده نادرست از آنتی‌بیوتیک‌ها چه در مؤسسات مراقبت‌های بهداشتی و چه در جوامع، در دسترس بودن انتی بیوتیک ها مخصوصا آزیترومایسین و سفتریاکسون باعث افزایش مقاومت آنتی‌بیوتیکی شد. در این میان مقاومت باکتری هایی مانند استافیلوکوکوس آرئوس ، استرپتوکوکوس پنومونیه ،کلبسیلا ،مایکوپلاسما پنومونی ،لژیونلا پنوموفیلا افزایش بیشتری داشت.مایکوباکتریوم توبرکلوزیس به عنوان یک عفونت همزمان در بین بیماران ، باعث افزایش مقاومت اکتسابی از بیمارستان شد.
بیوانفورماتیک در تشخیص مقاومت آنتی‌بیوتیکی
بیوانفورماتیک برای توسعه استراتژی‌های دارویی برای مقابله با عوامل میکروبی مقاوم به آنتی‌بیوتیک‌ها مهم‌ترین تکنیک شناخته شده است.
نویسنده: میترا زارع
منابع:
- https://www.mdpi.com/2076-0817/10/10/1310
- https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=6.%09Cepas+V%2C+Soto+SMJA.+Relationship+between+virulence+and+resistance+among+gram-negative+bacteria.+2020%3B9%2810%29%3A719.&btnG=
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0924857918303352
- https://www.nature.com/articles/ja201762
- https://link.springer.com/chapter/10.1007/82_2016_499
- https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2019.01933/full
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1876034121003403
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6604941/
- https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2019.01933/full
- https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/IDR.S173867
- https://journals.lww.com/ijmy/Fulltext/2019/08010/Evaluation_of_Microbiological_Variants_of_Sputum.12.aspx
- https://buxtonosteopathy.co.uk/blog/antibiotic-resistance/
- https://www.istockphoto.com/illustrations/antibiotic-resistance
- https://www.mdpi.com/2079-6382/12/6/965
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0025712505703096
- https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/IDR.S247271
مطالبی که به اشتراک گذاشتین واقعا جامع و عالی بود.
ممنون بابت مطالب مفیدتون🙏🏻🌹