انتروتوکسین‌های باکتریایی، درمان نوین سرطان

در سال‌های اخیر، تلاش‌های زیادی جهت درمان سرطان با استفاده از سموم باکتریایی صورت گرفته است که این استراتژی در آزمایشات بالینی سرطان‌های مختلف نیز مورد استفاده قرار گرفته است. بعضی از باکتری‌ها توکسین یا سمومی ترشح می‌کنند که به عنوان فاکتور حدت و عامل بیماری‌زایی این ارگانیسم‌ها محسوب می‌شود. توکسین باکتریایی همیشه برای انسان مضر عامل ایجاد بیماری نیست؛ بلکه گاهی برای درمان بیماری‌های مختلف از جمله سرطان کاربرد دارد.

با توجه به مطالعات انجام شده، انتروتوکسین باکتریایی در درمان سرطان‌های مختلف موثر است. سرطان مهم‌ترین بیماری عامل مرگ و میر انسان‌ها در سراسر دنیا است. درمان توسط شیمی درمانی به دوره طولانی و هزینه‌های گزاف نیاز دارد، محققان روش‌های درمانی جدید را جایگزین شیمی درمانی می‌دانند.

انتروتوکسین چیست؟

انتروتوکسین، اگزوتوکسین پروتئینی است که همه باکتری‌ها آن را ترشح نمی کنند، بلکه باکتری‌های گرم مثبت این توکسین را تولید می‌کنند و اکثرا توسط میکروارگانیسم‌هایی که روده را تحت تاثیر قرار می‌دهد آزاد می‌شود. این توکسین منفذ ساز هم نام دارد که باعث ایجاد منافذ و نفوذ بیشتر یون‌ها از جمله کلرید و کلسیم می‌شود و در بیمار اسهال ایجاد می‌کند. انتروتوکسین یک توکسین دو عملکردی است که در افراد هم بیماری ایجاد می‌کند و هم برای درمان کاربرد دارد. این توکسین دارای بخش انتهایی c-ترمینال است که بیشترین کاربرد را در گزینه‌های درمانی دارد.

باکتری‌های تولید کننده انتروتوکسین

مهم‌ترین باکتری‌هایی که انتروتوکسین آزاد می‌کنند استافیلوکوکوس اورئوس و کلستریدیوم پرفرنجنس است. برای درمان سرطان بیشتر تحقیقات روی انتروتوکسین کلستریدیوم پرفرنجنس (CPE ) انجام شده‌ است. گونه کلستریدیوم تحت عنوان باکتری بی‌هوازی، توانایی زیادی درکلونیزاسیون انتخابی در نواحی هیپوکسیک و نکروزه تومور نشان داده است و به عنوان یک هدف برای عامل درمانی و انکولیتیک (فرایند لیز سلول های سرطانی) استفاده شوند. علاوه‌بر این،کلستریدیوم را می‌توان به گونه‌ای دستکاری ژنتیکی کرد تا به عنوان تولید کننده آنزیم‌های تبدیل کننده پیش دارو یا سیتوکین‌ها استفاده شود که اجازه تولید پروتئین‌های خاص یا عوامل سمی در تومورها را می‌دهد که منجر به تخریب تومور می‌شود. در واقع گونه کلستریدیوم عاملی امیدوار کننده برای درمان بدخیمی است.

عملکرد انتروتوکسین در درمان بدخیمی

عاملی که باعث شده است سلول‌های تومور های بدخیم در مقابل درمان سنتی مقاومت نشان دهند، نکروز داخل تومورها است. انتروتوکسین در سلول، به گیرنده‌ی خود که کلودین نام دارد متصل می‌شود. کلودین‌ها انواع مختلف دارند. نوع 1،2،3،4،5،8،9،11و….

کلودین 3 و 4 میل ترکیبی زیادی برای اتصال دارند. جایگاه کلودین در سطح سلول اپیتیال است. کلودین یک سد محکم فیزیولوژیکی (اتصالات محکم) ایجاد می‌کند که از انتشار غیرقابل تنظیم آب، لیپیدها، پروتئین‌ها و آنیون‌ها جلوگیری می‌کند. از جمله کلودین-1، 3-، 5-، 11-، 14-، 19- . سایر کلودین‌ها کانال‌هایی را در سراسر اتصالات محکم تشکیل می‌دهند که دارای نفوذ پذیری برای کاتیون‌ها (کلودین-2، -10b و 15-)، نفوذ‌پذیری برای آنیون‌ها (کلودین-10a و -17)، یا قابل نفوذ به آب (کلودین-2) هستند. براساس مطالعات انجام شده، Cpe مقاوم به حرارت هستند و در درمان بدخیمی‌هایی از جمله، مغز، سینه، تخمدان، ریه، پانکراس، مثانه، کولورکتال (کولون، روده بزرگ) اثر مثبتی داشته است.

نقش انتروتوکسین در درمان سرطان مغز

در ارتباط با سرطان مغز، شایع‌ترین تومور‌های داخل جمجمه است که باعث مرگ و میر زیاد در بین بیماران می‌شود. متاستاز مغزی (BM) شایع‌ترین شکل تومورهای داخل جمجمه است. تقریباً 10٪ تا 26٪ از مرگ و میر در بیماران سرطانی با ایجاد BM در ارتباط است و 98000 تا 170000 تشخیص جدید سالانه متاستازهای مغزی در ایالات متحده وجود دارد، تعداد کمی از این موارد با استفاده از درمان‌های موجود قابل درمان هستند.درمان‌های کنونی شامل کورتیکواستروئیدها، پرتودرمانی کل مغز (WBRT)، روش‌های جراحی با یا بدون WBRT، رادیوتراپی در بستر جراحی، و جراحی رادیوتاکتیک استریوتاکتیک (SRS) است.

درمان نوع کورتیکواستروئیدی عوارضی مانند میوپاتی، سرکوب سیستم ایمنی، تغییرات خلقی و اختلالات شدید روانپزشکی را نشان می‌دهد. برداشتن تومور که ضایعات به صورت تومور تک بوده، موفقیت‌آمیز بوده و کمتر از 1 درصد از جراحی‌ها منجر به عوارض می‌شود. تشنج به عنوان یک عارضه در 40٪ از درمان‌های BM گزارش شده است. با این حال، محققان به سمت درمان دارویی رفتند و cpe انتخابی است برای درمان بدخیمی مغزی. در اثر اتصال c-ترمینال انتروتوکسین به گیرنده ی کلودین 4 نفوذ پذیری یون‌ها مخصوصا Ca2+ افزایش پیدا می کند.

c-ترمینال به عنوان یک رویکرد قدرتمند در درمان متاستاتیک مغز عمل می‌کند. هجوم کلسیم باعث آپوپتوز یا آنکوز (مرگ سلولی) سریع می‌شود و اثرات ضد توموری روی سلول‌های سرطانی، تخریب سلولی را پس از اتصال اعمال می‌کند، مرگ سلولی را با کاهش تکثیر سلولی و افزایش بیان سایتوکاین‌های التهابی و ایمنی افزایش می‌دهد.

سرطان سینه

سرطان سینه یکی از اصلی‌ترین سرطان‌های کشنده در زنان است. پس از سرطان ریه، سرطان سینه دومین نوع سرطان شایع است. براساس اطلاعات سازمان جهانی بهداشت (WHO)، تعداد سرطان‌های سینه تشخیص داده شده در سال 2020 ،2.3 میلیون نفر بود و تخمین زده می‌شود که تا سال 2050 به 3.2 میلیون نفر برسد تقریبًا 29٪ از انواع سرطان‌ها را در زنان تشکیل می دهد. اکثر درمان‌های سنتی یا ناکارآمد هستند یا هزینه زیادی برای بیماران دربر دارند. از این رو، محققان از سوپر آنتی‌ژن‌های استافیلوکوکی (CPE) برای درمان استفاده کردند. انتروتوکسین استافیلوکوک باعث تحریک بیشتر سلول‌هایT می‌شود. آپوپتوز و فعالیت سیتوکاین‌ها را القا می‌کند. آزمایشات بالینی که به صورت in vivo روی موش انجام شد، نشان داد که CPE استافیلوکوکی می‌تواند اندازه تومور را کاهش دهد.

 سرطان تخمدان

بیماران مبتلا به سرطان تخمدان دو دسته هستند:

افراد مقاوم به شیمی درمان و افرادی که به سرطان ساده تخمدان مبتلا هستند.

افراد مقاوم نسبت به درمان باکتریایی بهبودی بیشتر و موفق تری نشان داده اند. مطالعه ای تاثیر cpe روی درمان تومور های مقاوم به شیمی درمانی و غیر مقاوم به صورت invitro و invivo در شرایط آزمایشگاهی نشان داد،تومورهای تخمدان مقاوم به شیمی‌درمانی، ژن‌های کلودین-3 و -4و بیشتر 7 در سطوح بسیار بالاتری در مقایسه با تومورهای تخمدانی غیر مقاوم به شیمی‌درمان بیان می‌شود.همچنین در این مطالعه کاهش 100 درصدی بار تومور در 50درصد موش ها قابل مشاهده بود.

سرطان ریه

سرطان ریه (هم سرطان سلول کوچک و هم سرطان ریه غیرکوچک) شایع‌ترین سرطان (80 تا 85 درصد از کل موارد) و شایع‌ترین علت مرگ و میر ناشی از سرطان در سراسر جهان است. علاوه بر این، تقریباً 50 تا 70 درصد از بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم ریه، پس از عمل جراحی در عرض یک سال عود می‌کنند و سلول‌های سرطانی آن‌ها فنوتیپ مقاوم به شیمی‌درمانی پیدا می‌کنند. داروهای هدفمند مانند مهارکننده‌های رگ‌زایی، مهارکننده‌های گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی، مهارکننده‌های لنفوم کیناز آناپلاستیک و داروهای ایمونوتراپی که از طریق سلول‌های T عمل می‌کنند، می‌توانند تومورها را فقط برای چند ماه کوچک کنند و با عوارض جانبی همراه هستند.

روش درمانی امیدوارکننده ،تحویل مولکول های سمی خارجی به طور خاص به سلول های تومور است.توکسین باکتریایی، ظرفیت کشتن سلولی سرطانی را در چندین مطالعه in vitro وin vivo نشاندادند.بنابراین استفاده از سموم باکتریایی منفذساز مانند انتروتوکسین کلستریدیوم پرفرنجنس،هدف خاص گیرنده های آنها را که بیشتردر سطح سلول های سرطانی بیان می شوند، ممکن می سازد.این نوع درمان عوارض جانبی را بر روی سلول‌های طبیعی به حداقل می رساند.باتوجه به مطالعه ای که محققان در شرایط آزمایشگاهی وinvivo انجام دادند،پس از ایجاد تومور زیرجلدی در موش و تزریق cpeدر دوز مناسب،تومورها در اثر نکروزه شدن کاهش یافتند.

سرطان پانکراس

اکثر بدخیمی‌های کشنده از بافت‌های اپیتلیال منشا می‌گیرند و استراژی درمانی زیادی برای این نوع بدخیمی‌ها ایجاد شده از جمله cpe کلستریدیوم پرفرنجنس تیپA، عامل حدت علائم مسمومیت غذایی و برخی موارد بیماری‌های گوارشی انسان از طریق غیرغذایی، به عنوان مثال، اسهال مرتبط با آنتی‌بیوتیک شناخته شده است. آسیب ناشی از CPE به سلول‌های اپیتلیال روده، از نظر مورفولوژیکی با تشکیل بالون مشخص می‌شود. بیان بیش از حد کلودین-4 در بافت‌های سرطان پانکراس و کارسینوم‌های روده بزرگ، بعد از اتصال CPE به گیرنده خود در شرایط آزمایشگاهی و  invivoقابل مشاهده بود. اثرات سایتوتوکسیک کلودین‌ها در تزریق داخل توموری باعث کاهش رشد تومورهای پانکراس شد.

سرطان مثانه

تقریباً 50 تا 70 درصد تومورهای مثانه سطحی هستند، تومورهای مرحله Tis (سرطان درجا ) یا Ta (پاپیلاری) و T1 محدود به مخاط یا زیر مخاط هستند. در اکثر بیماران، تومورها را می توان برداشت، اما خطر عود بالایی دارند، بنابراین نیاز به درمان کمکی دارند. هدف از درمان کمکی تومورهای داخل مثانه، کاهش عود یا ریشه کن کردن تومور های بدخیم در بیمارانی است که امکان برداشتن کامل آن وجود ندارد.در مطالعه ای از انتروتوکسین استافیلوکوک(SEB) به صورت داخل مثانه هفته ای یک بار به صورت محلول در دوز 100 سمیت cpe ،در مدل بدخیمی مثانه موش در شرایط آزمایشگاهی بررسی شد.در مدل های حیوانی، حیوانات تحت درمان با SEBدر غلظت های 10 میکروگرم در لیتر در مقابل 15تومور حدود3 تومور پایدار باقی ماند. همچنین در مطالعه ای دیگر از انتروتوکسین کلستریدیوم پرفرنجنس در درمان بدخیمی مثانه استفاده شده است.گیرنده انتروتوکسین از نوع 3و4 است.پس از اتصال نفوذ پذیری بیشتر می شود.در مطالعه ای بررسی اثر cpe روی سلول های BCدر غلظت های مشخص باعث مرگ سلول ها و تمام رده های سلولی آزمایش شده در کمتر از 24ساعت شد.

سرطان کولورکتال

نیم میلیون بیمار در کشورهای صنعتی از سرطان کولورکتال رنج می‌برند، این بیماری در کشورهای توسعه نیافته شیوع کمی دارد. عدم تعادل جغرافیایی نقش زیست محیطی را در مقاومت جمعیت‌های بومی نسبت به نئوپلازی روده نشان می‌دهد. عملی که باعث شده در این مناطق آمار مبتلایان کمتر باشد، شیوع باکتری‌های انتروتوکسیژنیک مرتبط با بیماری اسهالی است. Cpe مقاوم به حرارت سلول‌های سرطان کولون را سرکوب می‌کند. در سرطان کولورکتال (روده بزرگ) کلودین‌های 3و4 میل ترکیبی بالایی برا اتصال به کلستریدیوم پرفرنجنس از خود نشان می‌دهند.

نتیجه: با انجام آزمایش‌های مختلف در شرایط آزمایشگاهی invivo ,invitro و بررسی‌های انجام شده، CPE می‌تواند روشی مناسب و کارآمد برای درمان سرطان‌های مختلف باشد و آسیب ناشی از شیمی درمانی وپرتودرمانی به سلول‌های طبیعی را به حداقل برساند. این نتایج برای آزمایشات بالینی نیاز به بررسی‌های بیشتر و مطالعات بیشتر دارد.

نویسنده: میترا زارع

منابع: منبع1، منبع2، منبع3، منبع4، منبع5، منبع6، منبع7، منبع8، منبع9، منبع10، منبع11، منبع12، منبع13، منبع14، منبع15، منبع16، منبع17، منبع18، منبع19، منبع20، منبع21