میکروبیوم و پیوند میکروبیوتای واژینال (VMT) در درمان بیماری‌های زنان

در اکوسیستم، یک رابطه هموستاتیک بین میکروبیوتا و میزبان انسانی وجود دارد. میزبان یک زیستگاه مرطوب، مغذی و گرم برای میکروب‌ها فراهم می‌کند، در حالی که میکروبیوتای ساکن، عوامل ضد میکروبی و ضد التهابی تولید می‌کند. پس اولین خط دفاعی در برابر میکروارگانیسم‌های غیربومی ایجاد می‌شود. واژن یک جامعه میکروبی پیچیده را در خود جای داده است و در یک رابطه همزیستی با میزبان زندگی می‌کند.

میکروبیوم واژن یک میکرواکوسیستم پیچیده است که دائماً در طول چرخه قاعدگی زنان و در کل زندگی زن دچار نوسانات می‌شود. مخاط واژن از یک اپیتلیوم سنگفرشی طبقه بندی شده غیرکراتینه شده تشکیل شده که توسط ترشحات سرویکوواژینال پوشیده شده است و اکسیژن، گلوکز و سایر مواد مغذی را از بافت‌های زیر مخاطی از طریق انتشار به دلیل عرضه خون محدود به دست می‌آورد  بنابراین زیستگاه نسبتاً بی‌هوازی ایجاد می‌کند.

میکروبیوم

مجموعه‌ای از باکتری‌ها، ویروس‌ها و قارچ‌هایی که در داخل و روی بدن انسان زندگی می‌کنند، که به عنوان میکروبیوم شناخته می‌شوند، که اخیراً به عنوان یک عامل مهم در فیزیولوژی و بیماری انسان شناخته شده‌اند. اختلالات میکروبیوتا، مانند استفاده از آنتی‌بیوتیک، بر ساختار و عملکرد کلی آن، تأثیر عوامل عفونی، متابولیسم، ایمنی و همچنین بیماری‌های متابولیک و التهابی کمک می‌کند. از بدو تولد، یک رابطه همزیستی دقیق بین بدن انسان و میکروبیوتای بومی بدن برقرار است که در سلامت و بیماری نقش دارد. با افزایش سن میکروبیوم هم تغییر می‌کند.

تغییرات ترکیب میکروبیوم واژن در طول زندگی زنان

در دوران کودکی، گونه‌های Corynebacterium، گونه‌های استافیلوکوک کواگولاز منفی ، Escherichia coli و Mycoplasma میکروبیوم واژن را تشکیل می‌دهند. در دوران بلوغ، با قرار گرفتن در معرض استروژن و پروژستین، ترکیب میکروبی واژن به سمت دیگر کلنی‌های غالب، از جمله لاکتوباسیلوس، آتوپوبیوم و استرپتوکوکوس تغییر می‌کند. در طول سن باروری، میکروبیوم واژن مجموعه‌ای از جوامع باکتریایی را در خود جای می‌دهد که شامل لاکتوباسیل‌ها ( L. crispatus، L. gasseri، L. jensenii و L. iners) همراه با باکتری‎‌های بی‌هوازی است. یائسگی باعث تغییرات بیشتر در ترکیب میکروبیوم واژن می‌شود که عمدتاً توسط Gardnerella vaginalis ،Ureaplasma urealyticum ، Candida albicans و Prevotella spp همراه با کاهش تدریجی گونه‌های لاکتوباسیلوس تشکیل شده است.

ارتباط بین میکروبیوم و واژن

محققان از دهه 1800 در حال شناسایی باکتری‌هایی هستند که در حفره واژن وجود دارد. دانشمندان اولیه از میکروسکوپ نوری و رنگ آمیزی گرم برای مطالعه گونه‌های میکروبی محیط واژن استفاده کردند. با پیشرفت تکنولوژی، تکنیک‌های کشت باکتری و PCR توسعه یافت و محققان توانستند گونه‌های باکتریایی موجود در واژن را با دقت بیشتری شناسایی کنند.

در حال حاضر، توالی یابی 16S rRNA روشی مستقل از کشت است که به شناسایی باکتری‌ها کمک می‌کند. باکتری‌های واژن، هموستازی واژن را حفظ می‌کنند، عدم تعادل یا دیس‌بیوز باکتریایی در سلامتی زنان و تولید مثل نقش بسزایی دارد. تعادل می‌تواند توسط عوامل داخلی و خارجی از بین برود. عوامل داخلی، مانند وضعیت هورمونی، سن، سیستم ایمنی، تغییر محیط میزبان، پاتوژن‌های فرصت طلب موجود در میکروب‌های ساکن می‌توانند به بدن انسان حمله کرده و باعث بیماری شوند، عوامل خارجی، مانند آنتی‌بیوتیک‌ها، عفونت‌ها و قرار گرفتن در معرض میکروبی محیطی‌، روی میکروبیوتا در زیستگاه تاثیر می‌گذارد.

گونه‌های شایع میکروبیوم واژن

مهم‌ترین گونه‌ی میکروبیوم واژینال لاکتوباسیل‌ها هستند؛ اگر چه باکتری‌های هوازی و بی‌هوازی هم در این ناحیه وجود دارند ولی غالب آن‌ها لاکتوباسیل‌ها هستند که از گلیکوژن استفاده کرده و محیط واژن را اسیدی و درنهایت هیدروژن و اسیدلاکتیک تولید می‌کنند. مهم‌ترین گونه‌های لاکتوباسیل شامل Lactobacillus crispatus  Lactobacillus gasseri, Lactobacillus iners, or Lactobacillus jensenii است. این باکتری‌ها در واقع ترکیبات ضد میکروبی مانند باکتریوسین و پپتیدهای ضد میکروبی تولید می‌کند، که به سلول‌های اپیتلیال واژن می‌چسبد و با سایر سلول‌های میکروبی برای مکان‌های اتصال رقابت می‌کنند. چسبندگی پاتوژن به سلول‌های اپیتلیال اولین گام حیاتی عفونت است. بعد از لاکتوباسیل، گونه‌های گاردنرلا شایع‌تر است.

میکروبیوم در  نژاد‌های مختلف

 زنان با نژاد‌های مختلف دارای میکروفلور منحصر به فردی هستند که با توجه به تغییرات منطقه‌ای دچار تغییر می‌شود، به عنوان مثال، لاکتوباسیل در زنان اروپایی نسبت به زنان آفریقایی و آمریکایی غالب است. میکروفلور واژن تحت تأثیر وضعیت بارداری، چرخه قاعدگی، فعالیت جنسی، سن و استفاده از روش‌های پیشگیری از بارداری قرار می‌گیرد. کاهش فراوانی لاکتوباسیل‌ها و افزایش جمعیت ارگانیسم اختیاری و بی‌هوازی منجر به واژینوز باکتریایی می‌شود که میزبان را مستعد شرایط مختلفی مانند وزن کم نوزاد هنگام تولد و افزایش خطر ابتلا به عفونت‌های باکتریایی می‌کند. میکروبیوم واژن نقش مهمی درلانه گزینی جنین ایفا می کند، بنابراین تغییر در فلور باکتریایی و واژینوز باکتریایی در زنان نابارور شایع‌تر است.

واژینوز باکتریایی

بیماری واژینوز باکتریایی یک اختلال دستگاه تناسلی تحتانی بسیار شایع در بین زنان در سنین باروری در سطح جهان است. 23 تا 29 درصد از زنان در سراسر جهان به این بیماری مبتلا می‌شوند و سالانه 4.8 میلیارد دلار برای درمان علامتی BV(واژینوز باکتریایی) هزینه می‌شود. BV با از دست دادن یا کاهش شدید تعداد کل لاکتوباسیلوس‌ها و افزایش 100-1000 برابری غلظت میکروب‌های بی‌هوازی اختیاری یا اجباری مانندGardnerella ،Prevotella ،Atopobium ، Mobiluncus ،Bifidobacterium ،Sneathia ،Leptotrichia مشخص می‌شود. باکتری‌های جدید در راسته کلستریدیال به عنوان باکتری‌های مرتبط با BV (BVAB) 1-3 شناخته شدند.

پیوند میکروبیوتای واژن و نقش آن در سلامت زنان

میکروبیوتای دهانه واژن از ساده ترین جوامع میکروبی است که در سلامت زنان اهمیت ویژه‌ای دارد. اولین بار در سال 1800 میکروبیوتای واژن مورد بررسی قرار گرفت. زمانی که سپسیس نفاس باعث از بین رفتن حداقل 15 درصد از زنان در هنگام زایمان در اروپا و آمریکا در هنگام زایمان شد. در سال 1879، لوئی پاستور وجود استرپتوکوک در خون زنان مبتلا به تب نفاس را گزارش کرد، او معتقد بود که این امر ممکن است ناشی از ضربه مکانیکی باشد که به باکتری‌های واژن وارد می شود و اجازه ورود آن‌ها را به جریان خون می دهد. بعداً در سال 1892،  Doderlein گزارش داد زنانی که در زمان زایمان باسیل‌های گرم مثبت و تولید کننده اسید لاکتیک در واژن خود داشتند، احتمالا کمتر دچار سپسیس نفاس پس از زایمان شوند.

در مطالعه‌ای که روی بیست زن در شرایط مناسب انجام شد، نشان داد که پیوند میکروبیوتای واژن ( VMT) و تعداد باکتری‌های لاکتوباسیلوس می‌تواند تاثیر زیادی در سلامت زن، باروری، عفونت‌های مکرر قارچی داشته باشد. VMT یک روش جدیدتر و کمتر مورد استفاده است که شامل پیوند مستقیم کل میکروبیوتای واژن زنان سالم به مجرای واژن بیماران است تا به راحتی محیط میکروبیوتای محلی را بازسازی کند، یوبیوز واژن را بازسازی کند و علائم را تسکین دهد. مانند FMT، (پیوند مدفوع) تصور می‌شود که VMT می‌تواند در درمان بیماران تاثیر داشته باشد. در واقع بسیاری از اختلالات زنانه، مانند واژینوز باکتریایی و کاندیدیاز واژینال، به دلیل عدم تعادل در میکروبیوتای واژن ایجاد می‌شوند. 

تاثیر پیوند میکروبیوتای واژینال در درمان عفونت‌های قارچی

در واقع استفاده از پیوند میکروبیوتا از زنان سالم به عنوان یک درمان بالقوه برای رفع عدم تعادل در میکروبیوتای واژن (دیس بیوز واژن) پیشنهاد شده است. مطالعات توسط محققان بر روی مدل‌های موش دیسبیوز واژن نشان داده است که VMT می‌تواند از نظر درمانی در کاهش التهاب و افزایش حضور لاکتوباسیل‌ها و همچنین تسکین علائم مشابه آندومتریت (التهاب پوشش داخلی رحم) موثر باشد. مزایای VMT درمانی در بیماران مبتلا به واژینوز باکتریال علامت دار، که غیرقابل درمان و عود کننده بود تاثیرات مثبتی را نشان داد.

عفونت قارچی که در اثر رشد بیش از حد گونه‌های کاندیدا ایجاد می شود، با جایگزینی باکتری‌های مفید در زنان مبتلا به VVC شامل تجویز خوراکی سویه پروبیوتیک خاص Lactobacillus plantarum است. این درمان با کلونیزاسیون لاکتوباسیل‌ها بر روی سلول‌های اپیتلیال واژن بود که باعث بهبود علائم بالینی مانند گرگرفتگی، تورم و ترشح شد. همچنین مطالعات نشان داده است تجویز طولانی‌ مدت پروبیوتیک‌های مبتنی بر لاکتوباسیل‌ها، مانند لاکتوباسیلوس کریسپاتوس و لاکتوباسیلوس دلبروکی ، 60 تا 70 درصد از کاندیدا آلبیکنس را در مدل موش  مبتلا به VVC مهار می‌کند.

تاثیر پیوند میکروبیوتای روده (FMT) در درمان اختلالات زنان

تحقیقات اخیر نشان داده است، بیش از 50 درصد از تنوع موجود در میکروبیوم را می توان به غذا نسبت داد، در حالی که ژنتیک میزبان تنها اندکی بر ترکیب میکروبیوتا تأثیر می‌گذارد مانند رژیم غذایی سرشار از فیبر. از طرف دیگر، رژیم غذایی پر پروتئین، پرچرب و کم فیبر، با کاهش تنوع زیستی می‌تواند باعث افزایش التهاب شود. بدین منظور محققان استفاده از سویه‌های باکتریایی مهندسی شده برای تولید متابولیت‌ها که در تعامل با میکروبیوتا هستند را توسعه دادند که می تواند بر ترکیب یا فعالیت آن تأثیر بگذارد و اثرات مفیدی بر سلامت انسان نشان دهند. روش درمانی خاص که شامل تهیه سوسپانسیون مدفوع تازه است، نمونه‌های مدفوع باید ظرف شش ساعت پس از جمع آوری برای حفظ بی‌هوازی‌ها مورد آزمایش قرار بگیرند.

علاوه بر این، شناخت دقیق ترکیب باکتریایی سوسپانسیونی که باید به گیرنده تزریق شود، ضروری است تا کارایی FMT و به ویژه ایمنی افزایش یابد. اثردرمانی روش باکتریایی مصنوعی به نام “کنسرسیوم باکتریایی” اکنون در دست توسعه است. این رویکرد شامل جداسازی چند گونه باکتری از نمونه‌های مدفوع اهداکنندگان سالم است که به طور معمول در میکروبیوتای روده انسان وجود دارند، و بنابراین استفاده از این “کنسرسیوم باکتریایی” که توسط 13 گونه میکروبی تشکیل شده است، به عنوان یک جایگزین مطمئن و معتبر برای مدفوع اهداکننده است. مطالعات نشان داده است پیوند میکروبیوتای انسانی به این طریق می‌تواند بر پیشرفت بیماری‌ها، از جمله اختلالات زنان و زایمان تأثیر بگذارد، همچنین می‌تواند به توسعه رویکردهای شخصی برای شکل دادن به ترکیب میکروبیوتا و عملکرد آن، بهبود علائم و بیماران منجر شود.

نویسنده: میترا زارع

منابع:

1.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378512216301244

2.https://europepmc.org/article/med/30848142

3.https://link.springer.com/article/10.1007/s00203-021-02414-3

4.https://journals.lww.com/menopausejournal/abstract/2014/05000/association_between_the_vaginal_microbiota,.5.aspx

5.https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2021.631972/full

6.https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2021.631972/full#B143

7.https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2021.631972/full#B96

8.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1044579X2200061X

9.https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2021.686167/full

10.https://www.jci.org/articles/view/78366?refcode=healthhero&inf_contact_key=0d79cbfad920fcd5a3260f52e08d2d247e470d92b8b75168d98a0b8cac0e9c09

11.https://www.jci.org/articles/view/78366/figure/1

12.https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2019.00306/full?amp#B77

13.https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2019.00306/full?amp#B49

14.https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2019.00306/full?amp#B2

15.https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2019.00306/full?amp

16.https://www.mdpi.com/2076-2607/11/10/2407#B10-microorganisms-11-02407

17.https://www.mdpi.com/2076-2607/11/10/2407#B122-microorganisms-11-02407

18.https://www.mdpi.com/2076-2607/11/10/2407#B123-microorganisms-11-02407

19.https://www.mdpi.com/2076-2607/11/10/2407#B117-microorganisms-11-02407

20.https://www.mdpi.com/2076-2607/11/10/2407#B114-microorganisms-11-02407

21.https://www.mdpi.com/2076-2607/11/10/2407#B109-microorganisms-11-02407

22.https://www.mdpi.com/2076-2607/11/10/2407#B105-microorganisms-11-02407

23.https://www.mdpi.com/2076-2607/11/10/2407

24.https://dayaexir.com/%D9%85%DB%8C%DA%A9%D8%B1%D9%88%D8%A8%DB%8C%D9%88%D9%85/

25.https://www.frontiersin.org/files/Articles/686167/fcimb-11-686167-HTML/image_m/fcimb-11-686167-g001.jpg

26.https://www.jci.org/articles/view/78366?refcode=healthhero&inf_contact_key=0d79cbfad920fcd5a3260f52e08d2d247e470d92b8b75168d98a0b8cac0e9c09

27.https://www.jci.org/articles/view/78366/figure/1

28.https://forum.facmedicine.com/threads/what-is-the-vaginal-microbiome.72736/