فهرست مطالب
ژن‌درمانی با جایگزین شدن یک ژن معیوب یا اضافه کردن یک ژن جدید برای درمان بیماری یا بهبود توانایی بدن برای مبارزه با بیماری است.
ژن‌ها حاوی DNA هستند. ژن‌درمانی نیز شامل تغییر ژن‌های درونِ سلول‌های بدن برای درمان یا توقف بیماری است. درواقع ژن‌هایی که به درستی کار نمی‌کنند، می‌توانند باعث بیماری شوند.
ژن‌درمانی برای درمان طیف گسترده‌ای از بیماری‌ها مانند سرطان، فیبروز کیستیک، بیماری قلبی، دیابت، هموفیلی و ایدز نویدبخش است.
اختلالات نقص ایمنی اولیه سیستم ایمنی را ضعیف می‌کند و باعث بروز عفونت‌ها و سایر مشکلات سلامتی می‌شود. سیستم ایمنی افراد مبتلا به نقص ایمنی اولیه (PI) به درستی کار نمی‌کند. افراد مبتلا به PI بیشتر در معرض عفونت قرار می‌گیرند و به شدت بیمار می‌شوند.
در طول سه دهه گذشته، پیشرفت قابل توجهی در اصلاح فناوری‌ها و روش‌های ژن‌درمانی صورت گرفته است.
ژن‌درمانی یک درمان هدفمند است که با استفاده از سلول‌های بنیادی خونساز خطراتی از جمله بیماری پیوند در مقابل میزبان (GvHD)، رد پیوند، سرکوب سیستم ایمنی و عفونت را کاهش می‌دهد. درواقع این درمان موفقیت چشمگیری پیدا کرده است.
ژن‌درمانی برای کمبودهای اولیه ایمنی
بیمارانی که از اختلال در تنظیم ایمنی، پلی اندوکرینوپاتی، انتروپاتی، سندرم وابسته به x رنج می‌برند، به دلیل جهش در ژن، خود‌ایمنی شدید نشان می‌دهند. این فاکتور رونویسی به عنوان یک تنظیم‌کننده اصلی برای رشد و عملکرد موفقیت‌آمیز سلول‌هایT تنظیمی (Tregs) در نظر گرفته می‌شود که برای حفظ ایمنی به خودِ آنتی‌ژن‌ها حیاتی هستند. سلول‌هایT موثر با بیان نابجا بهTregs تبدیل می‌شوند.
طبق مطالعاتی بیان سازندهFOXP3 در HSC (جایی که معمولا ژن بیان نمی‌شود) اثرات نامطلوبی بر تمایز سلول‌هایT و خون‌سازی دارد.
مطالعه اخیر با هدف لغو این اثر با استفاده از 3 عنصر تنظیمی، پروموترFOXP3 و 3′UTR (منطقه ترجمه نشده) برای تنظیم بیان تراریخته، نتایج امیدوارکننده‌ای را در داخل بدن نشان داده است.
در حال حاضر ژن درمانی اتولوگHSC مزایای درمانی را در طیف وسیعی از شرایط از جمله نقص ایمنی، اختلالات خونی و متابولیک ارائه می‌دهد. موفقیت‌های گزارش‌شده تا به امروز و افزایش داده‌های ایمنی تولید شده از طریق آزمایش‌های بالینی متعدد، ژن‌درمانی را به دنبال شکست‌های قبلی مربوط به بدخیمی مرتبط با ناقل در کارآزمایی‌هایی در مسیر صعودی قرار می‌دهد. اگرچه رویکردهای جدید ویرایش ژن در حال بررسی و ترجمه هستند، با‌این‌حال زیرساخت‌های مورد نیاز برای دسترسی به درمان‌های لنتی ویروس به تلاش بیشتری نیاز دارند.
پیشرفت فعلی ژن‌درمانی برای نقص ایمنی اولیه
نقص ایمنی اولیه نقش عمده‌ای در توسعه ژن‌درمانی برای بیماری‌های تک ژنی مغز استخوان ایفا کرده است. در دهه گذشته شواهد قانع‌کننده‌ای از انتقال ژن با واسطه ناقل ویروس خارج از بدن به سلول‌های بنیادی خونساز اتولوگ برای اصلاح طولانی مدت بیماری ارائه شده است.
هم‌اکنون توسعه فناوری‌های اصلاح ژن همراه با بهبود تکنیک‌های انتقال سلول و رژیم‌های بهینه‌سازی تهویه، ممکن است ژن‌درمانی را برای تعداد بیشتری از PIDs قابل پذیرش کند. درصورتی که اثربخشی و ایمنی طولانی مدت نشان داده شود، ژن درمانی به یک گزینه درمانی استاندارد برای اشکال خاص PID تبدیل خواهد شد.
جایگزینی برای ژن‌درمانی
باوجود کارایی بالا و الگوهای به‌نسبت ایمن در ژن‌درمانی برای نقص ایمنی، جهش‌زایی ناشی از ادغام ویروس در ژنوم میزبان هم‌چنان یک نگرانی باقی مانده است. از‌این‌رو، فناوری ویرایش ژن به عنوان یک استراتژی امیدوارکننده توجه بسیاری را به خود جلب کرده است. ژن هدف جهش‌یافته ممکن است با یک نسخه طبیعی از دهنده DNA با نوترکیبی همولوگ ترمیم شود. کارایی این روش تا زمانی که رویکردهای اخیر با استفاده از اندونوکلئازهای مصنوعی مانند ZFN بسیار محدود بود. ZFN ها پروتئین‌های هدف‌گیری توالی خاص هستند که با نوکلئازهای FokI غیر‌اختصاصی همراه شده‌اند.
مزایای این روش این است که ژن در مکان خود اصلاح می‌شود و از این رو خطر جهش‌زایی را به حداقل می‌رساند. ژن اصلاح‌‌شده نیز تحت تنظیم پروموتر فیزیولوژیکی است و تعداد نسخه‌های ژن‌درمانی بدون تغییر باقی می‌ماند. اولین نمونه از این فناوری در تنظیمات PID اصلاح جهش در رده‌های سلولی با کارایی خوبی بود.
مطالعات به دست آمده بیشتر پتانسیل فناوری ویرایش ژن را برای عمل بالینی ثابت کرد. با‌این‌حال، نگرانی‌ها در مورد اثرات سیتوتوکسیک برش خارج از هدف، راندمان پایین در هدف قرار‌دادن سلول‌های بنیادی خونساز و نگرانی‌های ایمنی در مورد iPSC ها نشان می‌دهد که باید قبل از شروع کاربردهای بالینی، کار قابل توجهی انجام شود. به غیر از ZFN، نوکلئازهای دیگر، مانند نوکلئازهای موثر مانند فعال کننده رونویسی و مگانوکلئازها نیز پتانسیل زیادی برای ژن درمانی نیز دارند. همچنین برای بررسی و دسترسی به این اطلاعات به مطالع جامعی احتیاج داریم.
نویسنده: بهناز بویه
ویراستار: رضا ولی‌پور پرچنکی
منابع:
