رابطه ژن و افسردگی

بررسی‌های اخیر نشان داده‌است که عوامل ژنتیکی در شروع اختلالات افسردگی نقش مهمی را ایفا می‌کنند. ژنتیک ممکن است نشان‌دهنده‌ی خطر ابتلا به افسردگی باشد؛ اما همیشه تعیین نمی‌کند که آیا فرد به این اختلال روانی بسیار رایج مبتلا خواهد شد یا خیر. در ادامه می‌خواهیم به این موضوعات بپردازیم که افسردگی چیست؟ رابطه ژن و افسردگی به چه صورت است؟

افسردگی چیست؟

افسردگی یک اختلال روان‌پزشکی است که با خلق‌و‌خوی پایین و احترام منفی نسبت به موقعیت خود در دنیای واقعی و آینده مشخص می‌شود. به ‌عبارت دیگر، اختلالات افسردگی اساسی (MDD) یا (major depressive disorder) به‌عنوان یک بیماری پیچیده و هتروژن (heterogeneous) تعریف می‌شود که عامل بیماری‌زایی آن مبتنی بر عوامل متعددی است و در سطوح مختلف مانند روان‌شناسی، بیولوژیکی و اجتماعی عمل می‌کنند.

اختلالات افسردگی یکی از رایج‌ترین اشکال آسیب‌شناسی روان‌پزشکی است. براساس سازمان بهداشت جهانی (WHO) حدود 350 میلیون نفر به افسردگی مبتلا هستند. اختلالات افسردگی از 3 درصد در ژاپن تا 16.9 درصد در ایالات متحده متغیر است. در بیشتر کشورها این شیوع بین 8 تا 12درصد است.

اختلالات افسردگی، دارای پیامدهای نامطلوب پزشکی و جامعه‌شناختی است و به‌طور قابل‌توجهی بر کیفیت زندگی و توانایی سازگاری تاثیر می‌گذارد. افسردگی طولانی‌مدت و شدید همراه با شرایط جسمی یا عصبی مزمن، ممکن است سبب اقدام به خودکشی شود.

با وجود اهمیت پزشکی و اجتماعی زیادی که اختلالات افسردگی دارد، علت و مکانیسم‌های توسعه‌‌ی اختلالات افسردگی مشخص نیست. چندین نظریه برای توضیح شروع افسردگی پیشنهاد شده‌است که توسط مطالعات بیوشیمیایی، ایمونولوژیکی و فیزیولوژیکی تایید شده‌است. دانشمندان مدل‌های افسردگی شناخته‌شده «مونوآمین» (monoamine)، «سایتوکاین» (cytokine) و «القای استرس» (محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال و نظریه‌های استرس) را بررسی کردند و توضیح دادند که پدیده‌های تغییر شکل‌پذیری عصبی مغز و ریتم شبانه‌روزی، برای شروع افسردگی می‌تواند نقش داشته باشد.

انواع افسردگی

• افسردگی بالینی (اختلال افسردگی اساسی)تشخیص اختلال افسردگی اساسی به این معنی است که فرد در اکثر روزها برای حداقل دو هفته احساس غمگینی، کم‌ارزشی یا بی‌ارزشی کرده‌است و در عین‌حال، علائم دیگری مانند مشکلات خواب، از دست‌دادن علاقه به فعالیت‌ها یا تغییر در اشتها دارد. این شدیدترین و رایج‌ترین شکل افسردگی است.
• اختلال افسردگی مداوم (PDD)اختلال افسردگی مداوم، افسردگی خفیف یا متوسط است که حداقل دو سال طول می‌کشد. شدت علائم کم‌تر از اختلال افسردگی اساسی است.
• اختلال در تنظیم خلقی (DMDD)DMDD باعث تحریک‌پذیری مزمن، شدید و طغیان‌های خشم مکرر در کودکان می‌شود، علائم به‌طور معمول در سن 10 سالگی شروع می‌شود.
• اختلال نارسایی پیش از قاعدگی (PMDD) یا (Premenstrual dysphoric disorder)با PMDD، فرد دارای علائم سندرم پیش از قاعدگی (PMS) همراه با علائم خلقی مانند تحریک‌پذیری شدید، اضطراب یا افسردگی است. این علائم در عرض چند روز پس از قاعدگی بهبود می‌یابند؛ اما می‌توانند آن‌قدر شدید باشند که زندگی فرد را مختل کنند.
• اختلالات افسردگی ناشی از شرایط پزشکی دیگربسیاری از شرایط پزشکی می‌توانند تغییراتی را در بدن فرد ایجاد کنند که باعث افسردگی می‌شود. به‌عنوان مثال می‌توان به کم‌کاری تیروئید (hypothyroidism)، بیماری قلبی، بیماری پارکینسون (Parkinson’s disease) و سرطان اشاره کرد. اگر فرد بتواند بیماری زمینه‌ای را درمان کند، افسردگی نیز به‌طور معمول بهبود می‌یابد.

اشکال خاصی از اختلال افسردگی اساسی وجود دارد که عبارت‌اند از:

• اختلال عاطفی-فصلی (افسردگی فصلی)این نوعی اختلال افسردگی اساسی است که به‌طور معمول در پاییز و زمستان ایجاد می‌شود و در بهار و تابستان از بین می‌رود.
• افسردگی دوران بارداری و افسردگی پس از زایمانافسردگی دوران بارداری، نوعی از افسردگی است که در دوران بارداری اتفاق می‌افتد. افسردگی پس از زایمان، نوعی از افسردگی است که در عرض چهار هفته پس از زایمان ایجاد می‌شود. “DSM” به این اختلالات افسردگی اساسی با شروع حوالی زایمان اشاره می‌کند.
• افسردگی غیرمعمولعلائم این بیماری که به‌عنوان اختلال افسردگی اساسی با ویژگی‌های غیرمعمول شناخته می‌شود، کمی از افسردگی «معمولی» متفاوت است. تفاوت اصلی، بهبود موقت خلق‌وخو در پاسخ به رویدادهای مثبت (واکنش خلقی) است. سایر علائم کلیدی به‌صورت افزایش اشتها و حساسیت به طردشدگی مشاهده می‌شود.

 چه عواملی باعث افسردگی می‌شوند؟

محققان علت دقیق افسردگی را نمی‌دانند. آن‌ها فکر می‌کنند که عوامل متعددی در توسعه‌ی آن نقش دارند؛ از جمله:

• شیمی مغزعدم‌تعادل انتقال‌دهنده‌های عصبی (سروتونین و دوپامین) به ایجاد افسردگی کمک می‌کند.
• ژنتیکاگر یکی از بستگان درجه‌ی‌ یک (والدین بیولوژیکی یا خواهر و برادر) مبتلا به افسردگی باشند، فرد به‌طور تقریبی سه برابر بیشتر از جمعیت عمومی احتمال دارد به بیماری مبتلا شود.
• رویدادهای استرس‌زا در زندگیتجارب سخت مانند مرگ یکی از عزیزان، ضربه‌ی روحی، طلاق، انزوا و عدم‌حمایت می‌تواند باعث افسردگی شود.
• شرایط پزشکیدرد مزمن و شرایط مزمن مانند دیابت می‌تواند منجر به افسردگی شود.
• داروبرخی از داروها می‌توانند به‌عنوان یک عارضه‌ی جانبی باعث افسردگی شوند. مصرف مواد از جمله الکل نیز می‌تواند باعث افسردگی یا بدترشدن آن شود.

نشانه‌های اختلالات افسردگی اساسی (MDD)

• افزایش فعالیت روانی-حرکتی-هیجانی در کودکان و نوجوانان
• کاهش توانایی احساس لذت و شادی
• کاهش یا افزایش وزن در برابر تغییر اشتها
• اختلالات خواب: بی‌خوابی در شب و خوابیدن در هنگام روز
• بی‌قراری روانی-حرکتی یا عقب‌ماندگی حرکتی ثبت‌شده
• احساس ضعف، از دست‌دادن انرژی، خستگی واضح حتی پس از اندکی تلاش
• کاهش عزت نفس و احساس بی‌ارزشی، از دست‌دادن اعتمادبه‌نفس، خوداتهامی بی‌اساس تا حد هذیان
• کاهش توانایی تفکر یا تمرکز، کندی ذهنی، فقدان قدرت تفکیک
• افکار یا اعمالی که منجر به خودآزاری یا افکار خودکشی شود.

علائم فوق باید حداقل به مدت دو هفته به‌طور مداوم وجود داشته باشد و باعث اختلال در فعالیت‌های حیاتی طبیعی فرد شود.

آیا اختلالات افسردگی به ارث می‌رسد؟

تا آنجا که محققان می‌دانند، تاثیر متقابل ژن‌ها و سایر عوامل (مانند محیط و تروما (trauma)) تعیین می‌کند که آیا فردی به افسردگی مبتلا شود یا خیر.

برخی از مطالعات نشان داده‌اند که احتمال ابتلا به افسردگی در فردی که یکی از بستگان درجه‌ی یک او (والدین، خواهر یا برادر یا فرزند) مبتلا به افسردگی است در مقایسه با جمعیت عمومی، سه برابر بیشتر است. برخی مطالعات نشان می‌دهد که زنان نسبت به مردان بیشتر مستعد تاثیرات ژنتیکی مرتبط با افسردگی هستند.

مطالعات خانواده و دوقلوها شواهد قوی برای نقش عوامل ژنتیکی در خطر ابتلا به افسردگی ارائه کرده‌است. به‌عنوان مثال، متاآنالیز داده‌های تحقیقاتی در زمینه دوقلوها نشان می‌دهد که میزان وراثت‌پذیری برای افسردگی 37 درصد است (95% فاصله اطمینان: 31%-42%). داده‌های مطالعات خانوادگی نشان می‌دهد که خطر افسردگی در فرزندان درجه‌‌ی یک بیماران مبتلا به افسردگی افزایش دو تا سه برابری دارد. شدت بیماری بستگی به این دارد که آیا اختلالات افسردگی از طریق مادر یا پدر به ارث می‌رسد.

از سال 1978 زمانی‌که اولین مطالعه اختصاص‌داده‌شده به شناسایی ژن‌های کاندید احتمالی مرتبط با اختلالات افسردگی منتشر شد، بسیاری از مطالعات به‌دنبال ژن‌های دخیل در پیشرفت افسردگی سراسر جهان بودند. براساس داده‌های موجود در مورد مکانیسم‌های عصبی-بیولوژیکی احتمالی که زمینه‌ساز اختلالات افسردگی هستند، بیش‌از 100 ژن کاندید برای شناسایی ارتباط‌های احتمالی بین آلل‌های آن‌ها و خطر شروع افسردگی یا علائم آن مورد تجزیه‌وتحلیل قرار گرفته‌اند.

مطالعات بیماری‌زایی اختلالات افسردگی نتایج متناقضی را به‌همراه داشته‌است. توسعه‌ی فناوری ریزتراشه‌ی “DNA” (DNA microchip technology) امکان انجام مطالعات ارتباطی در سطح گسترده ژنومی (GWASs) یا (genome-wide associations studies) را برای جست‌وجوی عوامل خطر شروع افسردگی فراهم کرده‌است.

با این حال، GWASs مجموعه‌های زیادی از نمونه‌ها که شامل هزاران بیمار با اشکال مختلف اختلالات افسردگی و ده‌ها هزار بیمار بود، در متاآنالیز مورد بررسی قرارداد؛ اما نتوانست هیچ جایگاه خاصی را برای استعداد ابتلا به اختلالات افسردگی پیدا کند؛ همچنین، این مطالعات مکانیسم‌های بیولوژیکی زیربنای بیماری‌زایی اختلالات افسردگی را به‌طور واضح تعریف نکردند. ناتوانی در شناسایی واضح ارتباطات ژنتیکی و مکانیسم‌های زمینه‌ای نشان می‌دهد که افسردگی یک اختلال روان‌پزشکی هتروژن (heterogeneous) پیچیده است.

این احتمال وجود دارد که استعداد ابتلا به اختلالات افسردگی با عملکرد هماهنگ بسیاری از ژن‌ها و تعامل آن‌ها با یکدیگر و با عوامل محیطی متنوع تعیین شود؛ همچنین این احتمال وجود دارد که هر ژن به ‌تنهایی سهم کمی در پاتوژنز بیماری ایفا می‌کند.

رابطه ژن و افسردگی

نظریه‌ی منوآمین: فرضیه‌ی منوآمین افسردگی، اولین نظریه از نظر تاریخی، توسط جوزف شیلدکرات (Joseph Schildkraut) در دهه‌ی 1960 ارائه شد. این نظریه برپایه‌ی استفاده‌ی موفقیت‌آمیز از ایپرونیازید (iproniazid) (مهارکننده‌ی منوآمین اکسیداز) و ایمی‌پرامین   (imipramine)(بازدارنده بازجذب عصبی منوآمین) برای افسردگی است. همان‌طور که توسط این نظریه پیشنهاد شده‌است، ناکافی‌بودن واسطه‌های عصبی منوآمین (سروتونین (serotonin)، نوراپی‌نفرین(norepinephrine) ، دوپامین(dopamine)) در ساختارهای مشخص سیستم عصبی مرکزی (CNS) ممکن است منجر به ایجاد افسردگی شود. تجزیه‌وتحلیل دقیق مکانیسم اثر ضدافسردگی‌های سه‌حلقه‌ای طراحی‌شده و مهارکننده‌های بازجذب واسطه‌های عصبی منوآمین نشان داد که کمبود واسطه‌های عصبی منوآمین سبب نارسایی و عدم‌تعادل در اختلالات افسردگی می‌شود.

براساس تئوری منوآمین افسردگی، سنتز، انتقال وزیکولی (vesicular transport) و گیرنده‌های واسطه‌های عصبی مونوآمین نقش مهمی در ایجاد اختلالات افسردگی دارند. در نتیجه، اولین مطالعات ژنتیکی بر شناسایی و تجزیه‌وتحلیل پلی‌مورفیسم‌ها (polymorphisms) در ژن‌های مرتبط با انتقال عصبی سروتونین، نورآدرنالین و دوپامین متمرکز شد.

اکثر مطالعات که برای بررسی رابطه ژن و افسردگی صورت گرفت، “SLC6A4” (که قبلا با نام “SERT” شناخته می‌شد) را مورد تجزیه‌وتحلیل قرار داده‌اند که ناقل سروتونین را رمزگذاری می‌کند و مسئول بازجذب سروتونین (HTT-5) از شکاف سیناپسی به نورون پیش‌سیناپسی است؛ بنابراین در حفظ سطح سروتونین در ناحیه‌ی پیش‌سیناپسی نقش دارد. مهارکننده‌های بازجذب سروتونین عصبی به‌طور گسترده در روان‌پزشکی برای درمان افسردگی، اضطراب و سایر شرایط استفاده می‌شوند.

ناقل سروتونین توسط ژن 6 عضو 4 خانواده‌ی حامل املاح (solute carrier family 6 member 4) یا (SLC6A4) که روی کروموزوم “17q11.1-17q12” قرار دارد، کدگذاری می‌شود. در ناحیه‌ی پروموتر (promotor) SLC6A4، پلی‌مورفیسم “5-HTTLPR” (منطقه‌ی چندشکلی مرتبط با انتقال‌دهنده‌ی 5-هیدروکسی تریپتامین) یا (5-hydroxytryptamine transporter-linked polymorphic region) با در دسترس‌بودن (الل “L” بلند) یا عدم‌وجود (الل “S” کوتاه) قطعه‌ی 44 جفت باز مرتبط است. الل L دارای 16 عنصر تکرارشونده‌ی غنی از “GC” با 20-23 جفت باز است، در حالی‌که الل S حامل 14 واحد تکراری مشابه است که از حذف منطقه‌ از ششمین تا هشتمین عنصر تکرارشده حاصل می‌شود.

مطالعات “in vitro” در زمینه‌ی افسردگی نشان‌داده‌اند که الل S “mRNA” ژن SLC6A4 و ناقل سروتونین بر روی سطح غشاها را کمتر بیان می‌کند؛ درنتیجه از توانایی کمتری برای بازجذب سروتونین در مقایسه با الل L برخوردار است؛ سپس، تعدادی از انواع نادر دیگر پلی‌مورفیسم‌های 5-HTTLPR که شامل 15، 19 و بیش از 20 تکرار بود، گزارش شد.

در سال 2006، پلی‌مورفیسم تک‌نوکلئوتیدی (SNP) (A → G) rs25531”” در نزدیکی ناحیه‌ی پلی‌مورفیسمی 5-HTTLPR توسط “Hu” و نویسندگان همکار گزارش شد. به نظر می‌رسد این پلی‌مورفیسم، عدم‌تعادل پیوندی با 5-HTTLPR را نشان می‌دهد و نوع “G” فقط در حامل‌های الل  L یافت می‌شود.

در سال 2008، یک SNP دیگر “rs25532” (C → T) که در نزدیکی 5-HTTLPR واقع‌شده‌است، در ناحیه‌ی پروموتر SLC6A4 شناسایی شد. این SNP فعالیت ترکیب “HTTLPR/ rs25532” از پلی‌مورفیسم‌ها را تغییر می‌دهد؛ به‌عنوان مثال، الل “LAC” (ترکیب الل L در پلی‌مورفیسم 5-HTTLPR با الل‌های “A” و “C” در پلی‌مورفیسم‌های rs25532 و rs25531) به گونه‌است که سطح بالایی از SLC6A4 را بیان می‌کند.

با توجه به پیچیدگی‌هایی که در رابطه با SLC6A4 بیان شد، نتایج ضدونقیضی در مورد واریانت پلی‌مورفیسم‌های این ژن (پلی‌مورفیسم L/S”” در تکرار 5-HTTLPR) با شروع افسردگی وجود دارد. متاآنالیز این اجازه را نمی‌دهد تا هیچ‌گونه نتیجه‌گیری نهایی در مورد نقش این پلی‌مورفیسم در ایجاد افسردگی حاصل شود.

متاآنالیز انجام‌شده توسط لوپز-لئون (Lopez-Leon) و سایر همکاران، خطر بالای اختلالات افسردگی را در حاملان S نشان داد؛ در حالی‌که هیچ ارتباط مشابهی در حاملان سایر الل‌ها یافت نشد. آخرین متاآنالیز نتایج 23 مطالعه‌ی اصلی نشان داد که الل S خطر اختلالات افسردگی را افزایش می‌دهد و خطر شروع افسردگی در افرادی که حامل الل S هستند؛ تا 14 برابر افزیش می‌یابد. با این وجود، سطح بالای ناهمگونی داده‌های موجود در این متاآنالیز باید مورد توجه قرار گیرد.

در تمام مدل‌های تجزیه‌و‌تحلیل‌شده‌ی افسردگی “p-value” به 0.05 نمی‌رسد. این ممکن است به‌دلیل گنجاندن مطالعات نمونه‌هایی با اندازه‌های مختلف، مانند نمونه‌های کمتر از 50 نفر در متآنالیز باشد. از p-value در علم آمار برای تعیین احتمال مشاهده‌ی یک نتیجه‌ی خاص یا نتایج بدتر از آن با فرض درست‌بودن فرضیه صفر استفاده می‌شود. هنگام انجام‌دادن یک آزمون فرضیه، محققین براساس داده‌هایی که جمع‌آوری کرده‌اند، مقدار p-value را محاسبه می‌کنند.

اگر p-value کوچک باشد (به‌طور معمول کمتر از 0.05)، نشان می‌دهد که نتایج به‌دست آمده بعید است به‌طور تصادفی رخ داده‌باشد و نتایج معنادارتر هستند؛ بنابراین فرضیه صفر رد می‌شود. همچنین اگر p-value بزرگ باشد (به‌طور معمول بیش‌تر از 0.05)، نشان می‌دهد که نتایج مشاهده‌شده می‌تواند به‌صورت شانسی رخ دهد و نتایج کمتر معنی‌دار هستند؛ بنابراین فرضیه صفر رد نمی‌شود.

افسردگی چگونه درمان می‌شود؟

افسردگی یکی از قابل‌درمان‌ترین شرایط سلامت روان است. به‌طور تقریبی 80 تا 90 درصد کسانی‌که به‌دنبال درمان هستند، درنهایت به‌خوبی به درمان پاسخ می‌دهند.

گزینه‌های درمانی عبارت‌اند از:

• روان‌درمانیروان‌درمانی شامل صحبت با یک متخصص سلامت روان است. درمانگر به فرد کمک می‌کند تا احساسات، افکار و رفتارهای ناسالم را شناسایی و تغییر دهد. گاهی‌اوقات درمان مختصر تنها چیزی است که فرد به آن نیاز دارد. برخی افراد درمان را برای چند ماه تا چند سال ادامه می‌دهند.
• داروداروهای تجویزی به‌نام داروهای ضدافسردگی می‌توانند به تغییر ترکیب شیمیایی مغز که باعث افسردگی می‌شوند، کمک کنند.
• طب مکملاین شامل درمان‌هایی است که ممکن است فرد به‌همراه طب‌سنتی غربی دریافت کند. افراد مبتلا به افسردگی خفیف یا علائم مداوم می‌توانند با درمان‌هایی مانند طب‌سوزنی، ماساژ، هیپنوتیزم و بیوفیدبک، سلامت خود را بهبود بخشند.
• تحریک مغزدرمان از طریق تحریک مغز می‌تواند به افرادی که افسردگی شدید یا افسردگی مبتلا به روان‌پریشی دارند، کمک کند. انواع درمان تحریک مغز شامل درمان تشنج الکتریکی (electroconvulsive therapy) یا (ECT)، تحریک مغناطیسی ترانس‌کرانیال (transcranial magnetic  stimulation) یا (TMS) و تحریک عصب واگ (vagus nerve stimulation) یا  (VNS)است.

کارهایی وجود دارد که می‌توان برای بهبود علائم افسردگی در خانه انجام داد:

• ورزش منظم
• خواب باکیفیت (نه خیلی کم و نه زیاد)
• داشتن رژیم غذایی سالم
• پرهیز از الکل که افسرده‌کننده است.
• گذراندن وقت با کسانی‌که به آن‌ها اهمیت می‌دهید.

نویسنده: ریحانه ارفعی

ویراستار: حدیث پرهیزگاری

منابع:

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6065213/
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3077049/
3. https://www.verywellmind.com/is-depression-genetic-1067317
4. https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/9290-depression