سیستم کمپلمان همراه سیستم ایمنی در برابر عوامل بیماری‌زا

سیستم کمپلمان همراه سیستم ایمنی در برابر عوامل بیماری‌زا

سیستم ایمنی پستانداران، مجموعه­ ای قابل توجه از فرآیندهای بیوشیمیایی است که امکان تشخیص موثر عوامل بیماری­‌‌زا را فراهم می‌کند که زنده‌ماندن میزبان را تهدید می‌کند.

سیستم کمپلمان، از تعداد زیادی پروتئین پلاسما متمایز تشکیل‌شده‌است که با یکدیگر واکنش می­دهند تا پاتوژن ­ها را اپسونیزه کرده و یک سری پاسخ­های التهابی را القا کنند که به مبارزه با عفونت کمک می‌کند. اکنون دریافته‌اند که  سیستم کمپلمان شبکه پیچیده‌ای از پروتئین‌های سرم مرتبط با پلاسما و غشا است که توسط کبد ساخته می­شود و می‌تواند پاسخ‌های ایمنی التهابی و سیتولیتیک بسیار کارآمد و تنظیم‌شده را به ارگانیسم­های عفونی (باکتری‌ها، ویروس‌ها‌ و انگل‌ها)، بافت آسیب‌‌دیده توسط فرآیندهای فیزیکی، شیمیایی و… ایجاد کند.

ژن‌های موثر در بیان سیستم کمپلمان

 سیستم کمپلمان جزء کلیدی ایمنی ذاتی است، بیش از 45 ژن کدکننده پروتئین‌های اجزای کمپلمان یا ایزوتیپ‌ها و زیر واحدها، گیرنده ها و تنظیم‌کننده‌های آن‌ها است. این ژن‌ها در کروموزوم‌های مختلف توزیع می‌شوند و 19 ژن شامل سه خوشه ژن مکمل مهم در ژنوم انسان هستند.

کمبود ژنتیکی هر جزء اولیه از مسیر کلاسیک (C1q، C1r/s، C2، C4 و C3) با بیماری‌های خودایمنی به دلیل عدم پاک‌سازی کمپلکس‌های ایمنی (IC) و مواد آپوپتوز است. کمبود بیان ژن لکتین متصل‌شونده به مانان (MBL) و اجزای اولیه جایگزین (فاکتور D، پروپردین) و مسیرهای انتهایی (از اجزای C3 به بعد: C5، C6، C7، C8 و C9) حساسیت به عفونت‌ها و عود آن‌ها را افزایش می‌دهد.

سیستم کمپلمان چگونه فعال می­شود؟

در سیستم کمپلمان، زیموژن ­های پیش ساز به طور گسترده در سراسر مایعات و بافت­های بدن بدون اثر نامطلوب توزیع می‌شوند. بااین‌حال، آن‌ها در محل­های عفونت، به صورت موضعی فعال و باعث ایجاد یک سری رویدادهای التهابی قوی می‌شوند.

سیستم کمپلمان از طریق یک آبشار آنزیمی فعال می­شود. در چنین آبشاری، یک آنزیم کمپلمان فعال که در اثر برش پیش‌ساز زیموژن تولید می‌شود، در بستر خود، زیموژن مکمل دیگر را به شکل آنزیمی فعال خود می‌شکافد. این به نوبه خود، زیموژن بعدی را در مسیر کمپلمان می­شکافد و فعال می‌کند. به این ترتیب، فعال‌شدن تعداد کمی از پروتئین­های مکمل در شروع مسیر، با هر واکنش آنزیمی متوالی، به‌شدت تقویت می­شود که منجر به تولید سریع یک پاسخ مکمل نامتناسب بزرگ می­شود. سیستم انعقاد خون نمونه­ای از آبشار آنزیمی تحریک‌شده ‌است.

 آبشارهایی که با شناسایی سطوح بیماری زا شروع می‌شوند و منجر به تولید واسطه‌های پیش التهابی قوی (آنافیلاتوکسین‌ها)، اپسونیزاسیون سطح بیماری‌زا از طریق اپسونین‌های مختلف مکمل (مانند C3b) و لیز هدفمند سطح بیماری‌زا از طریق می‌شوند. مجموعه منافذ غشا معروف به مجموعه حمله غشایی را تشکیل می‌دهند که در این مرحله یک ساختار کامل در غشای مهاجم یا میزبان شکل می‌گیرد که منجر به از بین بردن عامل بیماری‌زا می‌شود.

اجزای تشکیل‌دهنده سیستم کمپلمان چیست؟

سیستم کمپلمان یا پروتئین­های مکمل، شامل تعداد زیادی از انواع پروتئین­ها در ساختار خود هستند. پروتئین‌های کوچک این ساختار،C1_C9 ، فاکتورB، فاکتورP و فاکتورD هستند که پروتئین C1 از سه زیر واحد Cr،Cq  وCs  است. زیرواحد Cq از ۱۸ زنجیره پلی‌پپتیدی تشکیل‌شده‌است، پروتئین‌های C4 و C8 از سه زنجیره، پروتئین‌های C3 و C5 از یک زنجیره و پروتئین‌های C2، C6، C7 و C9 از یک زنجیره پلی‌پپتدی تشکیل‌شده‌اند. فاکتورهای F و D پروتئین‌های آنزیمی و تک‌زنجیره‌ای سیستم کمپلمان هستند.

روش‌های متفاوت برای فعال‌سازی سیستم کمپلمان

سه مسیر مجزا برای فعال‌سازی سیستم کمپلمان وجود دارد که از طریق آن‌ها می‌توان پروتئین مکمل را روی سطوح پاتوژن فعال کرد. این مسیرها برای شروع، به مولکول‌های متفاوتی بستگی دارند؛ اما برای تولید مجموعه­‌ای از مولکول‌های موثر همگرا می‌شوند. این مسیر­ها عبارت­اند از:

1. مسیر کلاسیک: مسیر کلاسیک به دو صورت آغاز می­شود: C1q (بخشی از کمپلکس C1) یا به طور مستقیم به سطح پاتوژن متصل می­شود یا در طول پاسخ ایمنی تطبیقی به ناحیه Fc یک مجموعه آنتی‌بادی متصل می­شود. C1q یک مولکول شش سر است که به دو مولکول C1r و C1s متصل می­شود و هنگامی که دو سر C1q به پاتوژن متصل می­شود، این باعث تغییر ساختاری می‌شود که آنزیم C1s را فعال می­کند.
   

• مسیر لکتین: مسیر لکتین شبیه به مسیر کلاسیک عمل می‌کند. به جای کمپلکس C1، کمپلکس لکتین متصل به مانان (MBL) به کربوهیدرات حاوی مانوز موجود بر روی عامل عفونی متصل می‌شود. MBL، مشابه C1، یک مولکول شش سر است که به دو زیموژن پروتئاز به نام‌های MASP-1 و MASP-2 متصل است که C4 را می‌شکافند. مسیر MBL-لکتین از پروتئینی بسیار شبیه به C1q برای راه‌اندازی آبشار کمپلمان استفاده می‌کند. این پروتئین که لکتین متصل به مانان (MBL) نام دارد، مانند C1q یک لکتین است.
  لکتین متصل‌شونده به مانان به طور خاص به باقی مانده های مانوز و برخی قندهای دیگر متصل می‌شود که در دسترس هستند و به شکلی مرتب شده‌اند که امکان اتصال به بسیاری از پاتوژن‌ها را فراهم می‌کند.
  بااین‌حال، در سلول‌های مهره‌داران، این سلول‌ها توسط سایر گروه‌های قندی، به‌ویژه اسیدسیالیک پوشیده‌شده‌اند. بنابراین، لکتین متصل به مانان قادر است با اتصال به سطوح پاتوژن، فعال‌سازی مکمل را آغاز کند. در پلاسمای طبیعی اکثر افراد در غلظت‌های پایین وجود دارد و همان‌طور که در قسمت آخر این فصل خواهیم دید، تولید آن توسط کبد در طی واکنش فاز حاد پاسخ ایمنی ذاتی افزایش می‌یابد.
• مسیر جایگزین: این مسیر بر خلاف دو مسیر دیگر، با اتصال پاتوژن فعال نمی‌شود؛ در عوض با فعال‌شدن خود‌به‌خودی C3 توسط آب (H2O) از طریق پیوند تیواستری آن آغاز می‌شود.  مسیرجایگزین باعث یک تغییر ساختاری می­شود که به فاکتور B متصل می‌شود، کمپلکس C3(H2O)B توسط فاکتور D شکافته می‌شود و C3(H2O)Bb پیچیده (یک C3 کانورتاز فاز سیال) تولید می‌کند که در ادامه C3 را به C3a و C3b می‌شکافد. C3b به یک پاتوژن متصل می‌شود و به دنبال آن فاکتور B متصل می‌شود که سپس توسط فاکتور D به Ba و Bb تقسیم می‌شود.

نقش پروتئین­های اصلی برای ساخت سیستم کمپلمان

سیستم کمپلمان از 50 پروتئین که به طور منظم در بافت‌ها و خون در حال گردش هستند، ساخته‌شده‌است. زمانی که پروتئین‌ها فعال می­شوند با عوامل بیماری‌زا ارتباط برقرار می­کنند تا از بیماری و زخم از طریق آن‌ها جلوگیری کنند. هر یک از این پروتئین‌های یک نقش اصلی را برای عملکرد صحیح سیستم کمپلمان بازی می‌کنند و در صورت نبود یا ایجاد نقص در هر یک از این اجزا سیستم کمپلمان با نقص مواجه می‌شود و این هم به معنای تضعیف سیستم ایمنی است. کمپلمان سیستمی متشکل از بیش از 30 پروتئین در پلاسما و روی سطوح سلولی است.

عوامل موثر بر سیستم کمپلمان

سیستم کمپلمان یا پروتین‌های مکمل بخش مهمی از سیستم ایمنی بدن ما هستند؛ اما کاهش فعالیت آن‌ها یا افزایش یا حتی افزایش بیش ‌از‌ حد فعالیت آن می‌تواند انسان را در معرض بیماری­های خود‌ایمنی و التهابی مختلفی قرار دهد که عبارت‌اند از:

• کم خونی؛
• آسم؛
• آلرژی؛
• سرطان(لوسمی)؛
• بیماری­های کلیوی؛
• رماتیسم مفصلی؛
• دژنراسیون ماکولا (تباهی لکه زرد).

تست‌های رایج جهت بررسی سلامت سسیستم مکمل

آزمایش کمپلمان یک آزمایش خون است که در آن نمونه‌ای از طریق سرنگ از عروق وریدی خون گرفته می‌شود؛ سپس بعد از آنالیز خون در آزمایشگاه، اطلاعاتی نظیر میزان و عملکرد پروتئین‌ها در سیستم کمپلمان دریافت می‌شود. تست‌های مکمل می‌توانند پروتئین ها را به صورت جداگانه یا در کل اندازه‌گیری کنند، تا هر گونه ضعف یا بیش فعالی را بررسی کنند. تست‌های مکمل در واقع تست‌هایی هستند که به شناسایی موارد زیر کمک می‌کند:

• علل ابتلا به عفونت‌های مکرر؛
• علت بیماری‌های خود‌ایمنی؛
• سایر آزمایشات مهم در صورت عدم کارکرد صحیح دستگاه ایمنی مانند: شمارش کامل سلول‌های خونی و سطح ایمونوگلوبین.

نقش مکمل در بیماری‌ها

سیستم کمپلمان نقش مهمی در التهاب و دفاع در برابر برخی عفونت های باکتریایی دارد. مکمل همچنین ممکن است در طول واکنش‌ها در برابر انتقال خون ناسازگار، و در طی پاسخ‌های ایمنی مخربی که با بیماری خودایمنی همراه است، فعال شود. کمبود اجزای مکمل یا بازدارنده‌های سیستم می‌تواند منجر به انواع بیماری‌ها شود که جزول زیر نشان‌دهنده نقش آن‌ها در محافظت در برابر بیماری است.

ایجاد پاسخ التهابی به کمک قطعات کوچکی از سیستم مکمل

قطعات کوچک مکمل C3a، C4a و C5a بر روی گیرنده‌های خاص عمل می‌کنند تا پاسخ‌های التهابی موضعی ایجاد کنند. هنگامی که در مقادیر زیاد تولید می‌شوند یا به صورت سیستمیک تزریق می‌شوند، یک فروپاشی گردش خون عمومی ایجاد می‌کنند و یک سندرم شوک، مشابه آنچه در یک واکنش آلرژیک سیستمیک شامل آنتی‌بادی‌های IgE مشاهده می‌شود، ایجاد می‌کنند (چنین واکنشی شوک آنافیلاکتیک نامیده می‌شود و بنابراین این قطعات کوچک مکمل اغلب به عنوان آنافیلوتوکسین نامیده می‌شوند).

از این سه، C5a پایدارترین است و بیشترین فعالیت بیولوژیکی خاص را دارد. هر سه باعث انقباض عضلات صاف و افزایش نفوذپذیری عروق می‌شوند؛ اما C5a و C3a همچنین بر روی سلول‌های اندوتلیال پوشاننده رگ‌های خونی عمل می‌کنند تا مولکول‌های چسبندگی را القا کنند. علاوه‌بر این، C3a و C5a می‌توانند ماست سل‌هایی را که بافت‌های زیر مخاطی را پر می‌کنند، فعال کنند تا واسطه‌هایی مانند هیستامین و TNF-α را آزاد کنند که اثرات مشابهی ایجاد می‌کنند.

سخن پایانی

سیستم کمپلمان یا پروتئین‌های مکمل جز جدایی‌ناپذیر و همراه بی‌بدیل سیستم ایمنی هستند. نقش و اهمیت این پروتین‌ها در دفاع در برابر عوامل بیماری‌زا کمک بزرگی به حفظ ایمنی بدن می‌کند؛ اما این سیستم، همانند هر جز دیگری از بدن ممکن است دچار نقص یا آسیب شود، برای پیشگیری از این مورد لازم است که اقدامات پیشگیرانه‌ای انجام گیرد تا اخلالی در فرایند طبیعی دستگاه ایمنی اتفاق نیوفتد.

نویسنده: هما پورافشار

منابع:

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK27100/#:~:text=The%20complement%20system%20is%20made,themselves%20activated%20by%20proteolytic%20cleavage.
2. https://www.physio-pedia.com/Complement_System
3. https://www.nature.com/articles/cr2009139
4. https://my.clevelandclinic.org/health/body/23370-complement-system
5. https://www.bio-rad-antibodies.com/complement-system-minireview.html