مقالات

سرطان و نقص سیستم ایمنی

سرطان که تصور می شود قدمت آن به حدود 120000 سال قبل باز می گردد، به عنوان رشد کنترل نشده و غیر طبیعی سلول ها توصیف می شود. تخریب مکانیسم سلولی در اثر عوامل شیمیایی، تشعشعی یا ژنتیکی علت این رشد کنترل نشده است. سیستم ایمنی به بدن ما کمک می کند تا با سلول های سرطانی که خارج از کنترل رشد می کنند و به بافت های دیگر آسیب می رسانند، مبارزه کند. با این حال، گاهی اوقات پاسخ سیستم ایمنی به آنتی ژن ها سرکوب می شود. سرکوب سیستم ایمنی می تواند توسط فرآیندهای سلولی ایجاد شود یا با استفاده از داروها در موارد خاص جراحی مانند پیوند ایجاد شود. سیستم ایمنی به دلیل سرکوب سرطان و ناتوانی در بیان کامل پاسخ، تومورهای خاصی را تحمل می کند در حالی که محافظت نشده باقی می ماند. در این مورد، این سوال مطرح می‌شود که آیا می‌توان با شناسایی مکانیسم پاسخ سیستم ایمنی با استفاده از داروهای سرکوب‌کننده ایمنی به این روش، درمان را کشف کرد؟ در این بررسی، رابطه بین سرکوب سیستم ایمنی و سرطان مورد بحث قرار گرفته است.

مقدمه

بر اساس داده‌های سال ۲۰۱۸ به‌دست‌آمده از سازمان بهداشت جهانی(WHO) و پایگاه‌داده انجمن سرطان آمریکا (ACS)، تقریباً ۲۲.۴ درصد بیماران سرطانی مرد و ۱۸.۲ درصد زنان در محدوده سنی ۰ تا ۷۴ سال وجود دارد. سرطان ریه (2.09 میلیون مورد)، سرطان سینه (2.09 میلیون مورد) و سرطان پروستات (1.28 میلیون مورد) شایع ترین سرطان ها در سال 2018 هستند. سرطان های ریه، کبد و معده کشنده ترین سرطان ها هستند.[1] از میان بسیاری از انواع سرطان، ریه، سینه، روده بزرگ، معده، پروستات و کبد حدود 55 درصد از بروز جهانی را در سال 2012 به خود اختصاص دادند و انواع اصلی سرطان انتخاب شدند.[1] اگرچه مکانیسم دقیق تشکیل سرطان ناشناخته است، اما مشخص است که سلول هایی که به آپوپتوز نیاز دارند سریعتر و کنترل نشده به رشد خود ادامه می دهند. طبق شواهد پروژه ژنوم انسان، سرطان به طور ژنتیکی به ارث می رسد و با جهش مشخص می شود.[2] سیستم ایمنی با تومورها در تمام مرحله سرطان تعامل نزدیک دارد، درست مانند هر بیماری. سلول های ایمنی و سرطانی یک رابطه همزیستی دارند که هم از رشد تومور جلوگیری می کند و هم آن را تقویت می کند. این ویژگی اکنون به عنوان یک ویژگی متمایز در نظر گرفته می شود.

ویژگی‌های سرطان برای اولین بار در سال 2000 شناسایی شد. این ویژگی‌ها برای ادامه سیگنال‌دهی پرولیفراتیو، مقاومت در برابر مرگ سلولی، جلوگیری از سرکوب سیستم ایمنی، فعال کردن تهاجم و متاستاز تعیین می‌شوند. در سال 2011 علاوه بر این ویژگی ها، دو ویژگی کلیدی نیز اضافه شد. برنامه ریزی مجدد متابولیسم انرژی و جلوگیری از تخریب سیستم ایمنی دو مورد از آنهاست. سلول‌های T سرکوب‌کننده سیستم ایمنی، که یکی از ویژگی‌های متمایز سرطان است، با از بین بردن سلول‌های سرطانی امیدوار به درمان بوده‌اند. در مطالعات حیوانی، داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی و سایر استراتژی ها برای ایجاد یک وضعیت ایمنی خاص استفاده شده است. تنها چند نوع سرطان با استفاده از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی شناسایی شده است که سرطان ناشی از اپیتلیال 75 درصد موارد را تشکیل می دهد. داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی از رشد و تکامل طبیعی بیماران اطفال با تمام این عوارض جلوگیری می کنند. پروتکل درمانی سرکوب کننده سیستم ایمنی فعلی شامل استفاده ترکیبی از پردنیزون، آزاتیوپرین، سیکلوسپورین A است.[6] استرس شدید همچنین اثرات منفی بر سرطان و سیستم ایمنی بدن دارد. تحقیقات روان‌شناسان نشان داد که گیرنده‌های بتا آدرنرژیک بر سلول‌های تومور و نورآدرنالین رشد تومور را تحریک می‌کند و استرس‌های روانی-اجتماعی تأثیر مستقیم دارند. نشانه امید در درمان سرطان ایمونوتراپی در بسیاری از موارد جایگزین درمان های سنتی سرطان شده است. با این حال، آن را به عنوان یک درمان قطعی در همه تومورها در نظر گرفته نشد، زیرا نرخ بازگشت بین 20-80٪ است، اما تا زمانی که بازگشت انجام شده است، پیشرفت زیادی حاصل شده است.[9]

سرطان

سرطان به عنوان رشد کنترل نشده سلول هایی با ویژگی های رشد غیر طبیعی تعریف می شود. باکتری ها، ویروس ها، تشعشعات، وراثت، عوامل محیطی، عادات غذایی و مواد شیمیایی همگی عواملی هستند که می توانند باعث ایجاد آن شوند. مطالعات نشان می دهد که سرطان یک بیماری است که شامل تغییرات پویا در ژنوم است.[10] سلول های تومور به دو دسته خوش خیم یا بدخیم طبقه بندی می شوند. تومورهای خوش خیم با این واقعیت تعریف می شوند که محدود به ناحیه ای هستند که در آن یافت می شوند. تومورهای بدخیم به ناحیه ای که در آن یافت می شوند محدود نمی شوند. آنها همچنین می توانند به بافت لنفاوی یا عروق خونی حمله کنند. مراحل مختلفی برای توسعه سرطان وجود دارد و در جمعیت انسانی، چهار تا هفت سرطان تصادفی مرتبط با سن یافت شده است.[11] سرطان ارثی کمتر از سرطان ناشی از عوامل محیطی است. انتقال ارثی این اختلال در ژن های سرکوبگر موثر بر تشکیل تومور و ترکیب عوامل محیطی باعث ایجاد استعداد می شود. حتی تغییرات جزئی در سلول های تومور، مانند جهش های نقطه ای، به نظر می رسد که باعث زوال قابل توجهی شود. اینکه آیا ژن‌ها مستعد ابتلا به برخی بیماری‌ها هستند هنوز در حال تحقیق است.[۱۰،۱۱] این بیماری که از نظر ژنتیکی از اجدادمان به ما منتقل شده است، امروزه با تأثیر بسیاری از عوامل محیطی ویژگی‌های خود را به وضوح بیان کرده است و سرطان به یکی از شایع‌ترین بیماری‌های بیماری تبدیل شده است. دوران.[12] برای رشد و تکثیر سلول های سرطانی، متابولیسم نیاز به سازماندهی مجدد دارد. مصرف گلوکز و تخمیر لاکتات هر دو در نتیجه تغییر متابولیسم افزایش می‌یابند. در حضور میتوکندری، این روند ادامه می یابد. می توان آن را به عنوان تمایل سرطان به گلوکز توضیح داد. این رویداد “اثر واربورگ” نامیده می شود. این رویداد که برای بیش از 90 سال شناخته شده است، در 10 سال گذشته با جزئیات بیشتری مورد مطالعه قرار گرفته است [13،14] گلیکولیز تومور نقش مهمی در فعال کردن سیستم های اجتنابی ایمنی و شبکه های سرکوب کننده سیستم ایمنی سلول های سرطانی ایفا می کند. مطالعات اخیر نشان داده است که سلول های سرطانی به سلول های ضد تومور حساس هستند. تصور می شود که متابولیسم در طول برنامه ریزی مجدد متابولیسم و اجتناب از ایمنی در پیشرفت سرطان با هم کار می کند.[13]

سرطان و سیستم ایمنی

بدن از سیستم ایمنی در برابر آنتی ژن ها استفاده می کند. سیستم ایمنی از سلول ها و پروتئین های زیادی تشکیل شده است. دو نوع مصونیت وجود دارد، مصونیت ذاتی و اکتسابی. اولین پیشرفت آنتی ژن های مبارزه کننده به لطف ایمنی ذاتی است. ایمنی اکتسابی به دو دسته تقسیم می شود: ایمنی هومورال و ایمنی سلولی. ارگانیسم با آنتی ژن های خارج از سلول در ایمنی هومورال مبارزه می کند، در حالی که آنتی ژن های داخل سلولی در ایمنی سلولی مبارزه می کنند.[15] سلول های سرطانی قبل از اینکه رشد کنند و مضر شوند توسط سیستم ایمنی از بین می روند. نظارت ایمنی سرطان اصطلاحی برای این وضعیت است. برای دستیابی به این هدف از مهار سرطان زایی و هموستاز سلولی منظم استفاده می شود.[16] در تئوری نظارت ایمنی، سلول های تومور دیگر اهداف غیرفعال سیستم ایمنی نیستند. بر اساس مطالعات انجام شده، در برخی موارد سیستم ایمنی در پیشگیری از سرطان سرکوب شده است. اصطلاح تنظیم ایمنی در نتیجه این دو ویژگی سیستم ایمنی ابداع شد. 3E  مخفف مراقبت ایمنی سرطان است. حذف، تعادل و فرار از مراحل این فرآیندها هستند. سلول تومور در صورت عبور از این مراحل گسترش می یابد.[16]

سلول های کشنده طبیعی (NK) نقش مهمی در نظارت بر ایمنی سیستم ایمنی دارند. NKسل‌ها لنفوسیت های موثری هستند که به حذف تومورها کمک می کنند. آنها می توانند این کار را با استفاده از گرانول های سیتولیتیک و گیرنده های مرگ و همچنین تحریک تولید سیتوکین ها و تعامل با و تقویت پاسخ های ایمنی انجام دهند. در زمینه پیوند سلول های بنیادی خونساز، NKسل‌ها نشان داده شده است که فعالیت لوسمی را در برابر واکسن نشان می دهند و در اثربخشی بالینی آنتی بادی ها مهم هستند.[17] با این حال، اثرات ایمنی تطبیقی ​​مانند سلول های T هلپر CD4 +  سلول های T سیتوتوکسیک CD8 + و آنتی بادی ها به ویژه در سلول های تومور بیان می شوند. سلول های T موثری که موفق به عبور از سد اندوتلیال می شوند بدون برخورد با سلول تومور هدف به سمت استرومای تومور هدایت می شوند. در اینجا کاملاً ممکن است با سیگنال های سرکوب کننده سیستم ایمنی روبرو شوند.[18] سلول های تومور را می توان در این مرحله به طور کامل از بین برد و انواع کلونال آن ظاهر می شود. انواع کلونال خواص ایمنی زایی خود را کاهش می دهند و با اثر سرکوب کننده سیستم ایمنی مقاومت ایجاد می کنند. نظریه ویرایش ایمنی توسط این رویدادها توصیف شده است.[19] این تعامل بین سیستم ایمنی و تومور از مراحل اولیه سرطان‌زایی با شکل دادن به یکدیگر ادامه می یابد. این فرآیند می‌تواند منجر به پیروزی یک طرف شود یا می‌تواند مزمن شود و تعادل آن برای سال‌ها ادامه داشته باشد.[17،20] ویروس‌ها شایع‌ترین علت سرطان در افراد مبتلا به نقص ایمنی هستند. لنفوم های مرتبط با ویروس اپشتین بار (EBV)، هرپس ویروس مرتبط با سارکوم کاپوزی (KSHV)، و تومورهای مرتبط با ویروس پاپیلومای انسانی  (HPV) همگی گزارش شده اند.[21]

مصونیت طبیعی در برابر سرطان

ایمنی طبیعی اولین خط دفاعی بدن در برابر هر آنتی ژنی است. سلول های ایمنی ذاتی شامل سلول های کشنده طبیعی NK)، نوتروفیل ها و ماکروفاژها) هستند. سلول های T با این سلول ها همکاری می کنند. علاوه بر این، ویروس های انکولوژیک ایمن سازی طبیعی را هدایت می کنند و ناحیه تومور را بی دفاع می گذارند.[22] با بررسی عمیق ایمنی سرطان، مشاهده شده است که لنفوسیت های طبیعی ایمنی مانع از توسعه تومور می شوند. ژن فعال کننده نوترکیبی 2 (RAG-2) و لنفوسیت های بیان کننده گیرنده های آنتی ژن، نقش مهمی در سرکوب سیستم ایمنی سرطان دارند. مشاهده شده است که موش هایی که حامل RAG-2 نیستند قادر به تنظیم مجدد گیرنده های آنتی ژن لنفوسیتی نیستند.

ایمنی سازگار و سرطان

کینتیک پاسخ ایمنی به سیگنال های خطر حساس است. هنگامی که یک سیگنال خطر دریافت می شود، سیستم ایمنی سازگار می تواند تقویت شود. مشارکت درمانی سیستم ایمنی سازگار در شیمی درمانی با انتقال سیکلوفسفامید و فلودارابین به سلول های T مشاهده شد. بین مصونیت طبیعی و سازگار هم افزایی دائمی وجود دارد. در حالی که انتظار می رود ایمونوتراپی این هم افزایی را افزایش دهد، محرک های التهابی نشان داده شده است که ایمنی سازگار را سرکوب می کنند.[22]

مکانیسم سرکوب کننده سیستم ایمنی

گلوکوکورتیکوئیدها، یک هورمون مبتنی بر استروئید، برای درمان بیماری‌های حاد و مزمن استفاده می‌شوند. این رایج ترین داروی ضد التهابی، سرکوب کننده سیستم ایمنی و ضد آلرژی است [24] در مطالعات اخیر، مشاهده شده است که گلوکوکورتیکوئیدها، یک عامل سرکوب کننده سیستم ایمنی، ممکن است از طریق آزادسازی سلول های هدف در لکوسیت ها ایجاد شوند. اما در نتیجه تغییرات ایمنی ناشی از مداخلات جراحی، مکانیسم‌های سرکوب سیستم ایمنی کار می‌کنند و در این حالت آزادسازی گلوکوکورتیکوئید اتفاق می‌افتد. آدرنالین و نورآدرنالین آزاد شده از انتهای اعصاب نیز دارای اثرات سرکوب کننده سیستم ایمنی هستند. سرکوب سیستم ایمنی زمانی شکل می‌گیرد که این اثرات با گیرنده‌های سلول‌های ایمنی در تعامل باشند.[25] مشاهده شده است که فعالیت لنفوسیت را می توان با استفاده از اینترلوکین-1 (IL-1) و فاکتور رشد تغیردهنده بتا (TGF-β ) که توسط تومورها در مایع کیست تومور ترشح می شود، سرکوب کرد.[26] گلیوبلاستوما اثراتی بر پاسخ ایمنی در ریزمحیط دارد. به منظور مهار سرکوب سیستم ایمنی، تمایل به استفاده از تعدیل کننده ها وجود دارد.[26]

مکانیسم سلولی سرکوب سیستم ایمنی در سرطان

سلول‌های سرکوبگر سرطان: سلولهای سرکوبگر مشتق از مایلوئید (MDSC)، سلولهای T تنظیمی (Treg)، سلولهای استرومایی، سلولهای T کشنده طبیعی (NKT)، سلولهای اندوتلیال و سلولهای B. [27] MDSC   از یک جمعیت سلولی میلوئیدی نابالغ تشکیل شده است. این می تواند هم ایمنی ذاتی و هم اکتسابی را سرکوب کند. هم ضد تومور و هم ایمونوتراپی توسط MDSCها مهار می شوند. آنها با تولید واسطه های پیش التهابی توسط سلول های میزبان در ریزمحیط تومور فعال می شوند.[27] بر اساس نتایج برخی از آزمایشات روی موش، MDSCها گیرنده های سلول T را نیترات می کنند و از اتصال CD8+ به سلول های T جلوگیری می کنند. این ایده پدیدار شد که MDSC سلول های T آرژنین گرسنه و آن مهارکننده های COX-2 می توانند آرژنین را کاهش دهند و رشد تومور را در موش تضعیف کنند. با این حال، نشان داده شده است که IL-1 ترشح شده توسط سلول های تومور باعث تجمع MDSC شده و ایمنی آن را در برابر انگیزه تومور قطبی می کند. سلول های T تنظیمی (Tregs) همچنین به عنوان سرکوب کننده های ضد تومور عمل می کنند و هدف اصلی آنها جلوگیری از خودایمن سازی است. نتیجه‌گیری شده است که سلول‌های T آنتی ژن خود را در FoxP3  (پروتئینی که در پاسخ‌های سیستم ایمنی نقش دارد) موش‌ها تشخیص می‌دهند، اما Tregs آنها را سرکوب می‌کنند. نشان داده شده است که Tregs القایی (iTregs) به سرکوب سیستم ایمنی کمک می کند.[28] آنها CTLA-4 (پروتئین 4 مرتبط با لنفوسیت T سیتوتوکسیک) و PD-1 (پروتئین مرگ برنامه ریزی شده سلولی 1) را بیان می کنند که سلول های T موثری هستند که رشد تومور را مهار می کنند. مشخص شده است که این عوامل انسداد می توانند Tregs را نیز هدف قرار دهند. نشان داده شده است که رویداد ضد تومور در آنتی بادی CTLA-4 بی اثر است. علاوه بر این، ثابت شده است که سرکوب ایمنی Tregs بدون بیان PD-1 بیشتر است.[29] استرومای تومور حتی پس از برداشتن سلول های تومور به سرکوب سیستم ایمنی کمک می کند. تحقیقات انجام شده روی موش ها نشان داد که سلول های CD8+ T سلول های استرومای باردار با آنتی ژن را تشخیص می دهند، اما سلول های سرطانی را شناسایی نمی کنند. NKT سلول های سرطانی را تشخیص می دهد و به پیشگیری از تومور کمک می کند، در حالی که زیر واحد NKT2 به عود تومور کمک می کند.[28] جزء اصلی فعال سازی سلول های B، پلی آمین ها، تأثیر عمده ای بر نرخ رشد تومور دارد. در ریزمحیط تومور، پلی آمین ها پاسخ ایمنی را سرکوب می کنند و به تومور اجازه می دهند از نظارت ایمنی فرار کند. پلی آمین ها توسط سلول های B برای فعال کردن خواص سرکوب کنندگی آنها و همچنین برای حمایت از متابولیسم آنها استفاده می شود.[30]

مکانیسم مولکولی سرکوب سیستم ایمنی در سرطان

مکانیسم‌های مولکولی سرکوب‌کننده ایمنی عبارتند از سنتز نیتریک اکسید، آرژیناز، ایندولامین ۲،۳-دی‌اکسیژناز (IDO)، مبدل سیگنال، و فعال‌کننده رونویسی (STAT) . در متابولیسم آرژنین، دو آنزیم ضروری آرژیناز و اکسید نیتریک القایی (NO) هستند. آرژنین ماده مغذی اصلی سلول های T در ریزمحیط تومور است. بنابراین، افزایش سطح آرژیناز منجر به تنظیم پایین سلول های T در زنجیره p می شود. افزایش اکسید نیتریک سلول های T را مهار می کند و به تومورها اجازه رشد می دهد.[16] IDO یک آنزیم تجزیه کننده تریپتوفان است که در اکثر سرطان ها به شدت بیان می شود. به دلیل سرکوب سلول های T در تومورها، IDO به تومورها اجازه فرار می دهد. STAT 1 و STAT3، فعال کننده های رونویسی، در ایجاد تومور نقش دارند. در انسان، STAT 1 نشان داده شده است که باعث ایجاد تومورها خود به خود می شود.[28] STAT 3 بهترین راه برای مطالعه سرکوب سیستم ایمنی است. در اکثر انواع تومور، STAT3 از نظر ساختاری فعال است. فعال سازی STAT3 شامل فسفوریلاسیون تیروزین است. برخی از جهش‌ها فعال‌سازی انکوژنیک را برای STAT 3 فراهم می‌کنند. بسیاری از گیرنده‌ها EGFR)، HER2، Neu  و…(تا حدی با استفاده از STAT3 سیگنال می‌دهند. فعال سازی STAT3 باعث سرکوب تولید سیتوکین ها و کموکاین ها می شود که پاسخ های ایمنی ضد توموری را افزایش می دهند. بر این اساس، مسدود کردن سیگنال‌های STAT3 منجر به رشد تومور در سلول‌های ایمنی می‌شود.[24]

ایمونوتراپی سرطان

در سال های اخیر، درمان سرطان با پیشرفت تکنولوژی پیشرفت کرده است. در حال حاضر از شیمی درمانی، جراحی، پرتودرمانی و ایمونوتراپی به عنوان درمان استفاده می شود، اما هنوز راه حل قطعی کشف نشده است. ایمونوتراپی یک روش درمانی برای مبارزه با سرطان است که به سیستم ایمنی بدن کمک می کند. آنتی بادی های مونوکلونال به سلول های سرطانی متصل می شوند و با تغییر استراتژی های درمانی با مسدود کردن پروتئین های خاص (نقاط کنترل ایمنی) رشد کنترل نشده را متوقف می کنند. با وجود این، همه بیماران نتایج مثبتی نداشتند.[15،31] به عنوان یک مکانیسم، ایمنی ضد تومور به دلیل نقش سلول های T در سیگنال دهی سرکوب می شود. لیگاند CTLA-4 سیگنالینگ تحریکی را مهار می کند و پاسخ سلول های T را ضعیف می کند. همچنین به عنوان یک سلول T تنظیم کننده عمل می کند. این باعث می شود که اثرات ضد تومور متوقف شود. در این مرحله، یک فرآیند درمان ایمونوتراپی با استفاده از عوامل سرکوب‌کننده ایمنی شکل می‌گیرد.[32] سه نوع آنتی ژن ایمنی درمانی وجود دارد که پاسخ های ایمنی ضد تومور را تحریک می کند. آنتی ژن های توموری، آنتی ژن های مرتبط با تومور و آنتی ژن های سرطان بیضه از جمله آنها هستند. آنتی ژن های مرتبط با تومور و سرطان بیضه به روش های مختلفی در بافت های تومور بیان می شوند. با تضعیف تحمل مرکزی، این سلول ها توانستند به آنتی ژن های خود در خودایمنی پاسخ دهند. بیان آنتی ژن در بافت های سالم منجر به عوارض جانبی شده است. آنتی ژن های توموری (نئو آنتی ژن ها) خاص تومور هستند زیرا از جهش جسمی ناشی می شوند. این آنتی ژن ها امیدوارکننده ترین اهداف ایمونوتراپی هستند. با توسعه فناوری توالی یابی نسل بعدی (NGS)، اسکن ژنوم می تواند برای شناسایی نئو آنتی ژن ها انجام شود. سلول های T مهمترین نقش را در تحقیقات ایمنی سرطان ایفا می کنند. مکانیسم کنترل توسط سلول های T حاوی آنتی بادی علیه CTLA-4، PD1، و PD-L1 (لیگاند مرگ برنامه ریزی شده 1) تعریف می شود.[33]

لنفوسیت های T سیتوتوکسیک، در برابر PD-1 برنامه ریزی شده به CTLA-4، با استفاده از آنتی بادی های مسدود کننده، آخرین کارآزمایی بالینی به دست آمده توسط درمان ایمونوتیک با موفقیت انجام شده است. مشخص شد که سلول های سرطانی در نتیجه این فرآیندها کشته و اصلاح شده اند.[34]

داروهای سرکوب کننده ایمنی و سرطان

داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی معمولاً پس از جراحی پیوند برای سرکوب سیستم ایمنی به طور مداوم یا تا زمانی که بدن اندام را در بافت بپذیرد استفاده می شود. در عین حال، برای درمان اختلالات ایمونولوژیک، درک نحوه عملکرد داروهای سرکوبگر سیستم ایمنی در سیستم ایمنی بسیار مهم است.[35] به عنوان مثال، سیکلوفسفامید یک داروی سرکوب کننده سیستم ایمنی قوی است. معمولاً در پیوند خون و مغز استخوان استفاده می شود. این برای انتخاب سلول سرطانی ساخته شد، اما مشخص شد که در برابر فسفامیدازهای سلول سرطانی ناکارآمد است. با این حال، اثرات آلدهید دهیدروژناز بر روی بیان های مختلف سلولی، شاخص درمانی ضد سرطان سیکلوفسفامید، و خواص سرکوب کننده سیستم ایمنی یافت شده است.[36] در قالب تومورهای جامد، فیبروبلاست های مرتبط با سرطان (CAFs) معمولاً برجسته ترین اجزای ریزمحیط هستند. رشد سلول های تومور به عنوان تحریک رگ زایی شناخته شده است که باعث التهاب و تسهیل سرطان می شود. تومورها علاوه بر ریزمحیط التهابی، دارای طبیعت فرار ایمنی و سرکوبگر سیستم ایمنی هستند. CAF ها با شکل دادن به ریزمحیط تومور در تنظیم ایمنی نقش دارند. برای به دست آوردن سلول های ایمنی، آنها به تومورها نفوذ می کنند.[36] در بیماران سرطانی با کاهش سمیت سلولی ایمنی، فقدان نفوذ سلول های T در ریزمحیط تومور نشان دهنده اثرات نامطلوب است.[37] علاوه بر این، داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی مانند پردنیزون، ATG (گلوبولین ضد تیموسیت)، و آزاتیوپرین متاستاز را در حیوانات تسریع کردند. بر این اساس، تصور می‌شود که سرکوب سیستم ایمنی رشد و گسترش تومورهایی را که قبلاً توسعه نیافته بودند تسهیل می‌کند [7]

بحث و نتیجه گیری

عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی که عملکرد سیستم ایمنی را سرکوب می کنند به مکانیسم های مولکولی و سلولی تقسیم می شوند. سیستم ایمنی در بیماری سرطان قادر به انجام کامل وظایف خود نیست زیرا با سلول‌ها و ترشحات سرکوب‌کننده در ریزمحیط تومور مواجه می‌شود. در حالی که به نظر می رسد مکانیسم ها از ویژگی ضد تومور حمایت می کنند، اما با ایجاد محیطی برای رشد تومور بر درمان سرطان تأثیر منفی می گذارند. بیماران ممکن است به طور غیر منتظره بمیرند در حالی که به نظر می رسد در نتیجه این اثر منفی در حال بهبودی هستند. تحقیقات اخیر نشان داده است که می توان از روش های ایمنی درمانی و عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی در درمان سرطان استفاده کرد. مطالعات در حال انجام شامل واکسن های ایمنی سرطان و رشد ایمنی در برابر ویروس های انکولوژیک است. عوامل غیر سمی که سرکوب سیستم ایمنی در میکرومحیط تومور را از تشکیل تومورها کنترل یا حذف می کنند به عنوان عوامل کنترل و پیشگیری کننده شیمیایی مورد استفاده قرار می گیرند. این عوامل به تعیین چگونگی اجتناب تومورها از درمان و توسعه استراتژی های درمانی کمک می کنند. اگرچه ایمونولوژیست ها و انکولوژیست ها هنوز در مورد این موضوع به اجماع نرسیده اند، تحقیقات در حال انجام است.

 

سعید زارع

 دانشگاه پیام نور ، واحد شیراز ، گروه ریاضیات و کاربرد ها ، شیراز ، ایران

saeedzare887@gmail.com

 

منابع

  1. Mattiuzzi C, Lippi G. Current cancer epidemiology. J Epidemiol Glob Health 2019;9:217-22.
  2. Chen YC, Hunter DJ. Molecular epidemiology of cancer. CA Cancer J Clin 2005;55:45-54.
  3. Kim C, Kim B. Anti-cancer natural products and their bioactive compounds inducing ER stress-mediated apoptosis: A review. Nutrients 2018;10:1021.
  4. Munkley J, Elliott DJ. Hallmarks of glycosylation in cancer. Oncotarget 2016;7:35478-89.
  5. McGranahan N, Rosenthal R, Hiley CT, Rowan AJ, Watkins TBK, Wilson GA, et al. Allele-specific HLA loss and immune escape in lung cancer evolution. Cell 2017;171:1259-71.e11.
  6. Bugelski PJ, Volk A, Walker MR, Krayer JH, Martin P, Descotes J. Critical review of preclinical approaches to evaluate the potential of immunosuppressive drugs to influence human neoplasia. Int J Toxicol 2010;29:435-66.
  7. Ben-Eliyahu S, Page GG, Schleifer SJ. Stress, NK cells, and cancer: Still a promissory note. Brain Behav Immun 2007;21:881-7.
  8. Mravec B, Tibensky M, Horvathova Ľ. Psychoneuroimmunology of cancer – recent findings and perspectives. Klin Onkol 2018;31:345-52.
  9. Godby RC, Johnson DB, Williams GR. Immunotherapy in older adults with cancer. Curr Oncol Rep 2019;21:56.
  10. Yokuş B, Cakır DU. Kanser biyokimyası. Dicle Universitesi Veteriner Fakultesi Dergisi 2012;1:7-18.
  11. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100:57-70.
  12. Chene G, Lamblin G, Le Bail-Carval K, Beaufils E, Chabert P, Gaucherand P, et al. Lucy’s cancer(s): A prehistorical origin? Gynecol Obstet Fertil 2016;44:690-700.
  13. Ganapathy-Kanniappan S. Linking tumor glycolysis and immune evasion in cancer: Emerging concepts and

therapeutic opportunities. Biochim Biophys Acta Rev Cancer 2017;1868:212-20.

  1. Liberti MV, Locasale JW. The Warburg effect: How does it benefit cancer cells? Trends Biochem Sci 2016;41:211-8.
  2. Tomar N, De RK. A brief outline of the immune system. Methods Mol Biol 2014;1184:3-12.
  3. Barbaros MB, Dikmen M. Kanser immunoterapisi. Erciyes Universitesi Fen Bilimleri Enstitusu Fen Bilimleri Dergisi 2015;31:177-82.
  4. Edwards J, Ferguson PM, Lo SN, Pires da Silva I, Colebatch AJ, Lee H, et al. Tumor mutation burden and structural chromosomal aberrations are not associated with T-cell density or patient survival in acral, mucosal, and cutaneous melanomas. Cancer Immunol Res 2020;8:1346-53.
  5. Motz GT, Coukos G. Deciphering and reversing tumor immune suppression. Immunity 2013;39:61-73.
  6. Kruger S, Ilmer M, Kobold S, Cadilha BL, Endres S, Ormanns S, et al. Advances in cancer immunotherapy 2019 – latest trends. J Exp Clin Cancer Res 2019;38:268.
  7. Barnes TA, Amir E. HYPE or HOPE: the prognostic value of infiltrating immune cells in cancer. Br J Cancer 2017;117:451-60.
  8. Pardoll D. Cancer and the immune system: Basic concepts and targets for intervention. Semin Oncol 2015;42:523-38.
  9. Sayour EJ, Mitchell DA. Manipulation of innate and adaptive immunity through cancer vaccines. J Immunol Res 2017;2017:3145742.
  10. Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. Immunity 2004;21:137-48.
  11. Ograczyk E, Kowalewicz-Kulbat M, Wawrocki S, Fol M. Immunosuppression – tough ally in torrid time. Postepy Hig Med Dosw (Online) 2015;69:1299-312.
  12. Ozer Z, Selvi O. Cerrahi girişimler ve immunsupresyon. Maltepe Tıp Dergisi 2014;6:1-4.
  13. Nduom EK, Weller M, Heimberger AB. Immunosuppressive mechanisms in glioblastoma. Neuro Oncol 2015;17 Suppl 7:vii9-vii14.
  14. Parker KH, Beury DW, Ostrand-Rosenberg S. Myeloidderived suppressor cells: Critical cells driving immune suppression in the tumor microenvironment. Adv Cancer Res 2015;128:95-139.
  15. Herber DL, Nagaraj S, Djeu JY, Gabrilovich DI. Mechanism and therapeutic reversal of immune suppression in cancer. Cancer Res 2007;67:5067-9.
  16. Takeuchi Y, Nishikawa H. Roles of regulatory T cells in cancer immunity. Int Immunol 2016;28:401-9.
  17. Hesterberg RS, Cleveland JL, Epling-Burnette PK. Role of polyamines in immune cell functions. Med Sci (Basel) 2018;6:22.
  18. Nakamura K, Smyth MJ. Targeting cancer-related inflammation in the era of immunotherapy. Immunol Cell Biol 2017;95:325-32.
  19. Francis DM, Thomas SN. Progress and opportunities for enhancing the delivery and efficacy of checkpoint inhibitors for cancer immunotherapy. Adv Drug Deliv Rev 2017;114:33-42.
  20. Dalaklioğlu S. İmmunosupresif ilac duzeylerinin değerlendirilmesi ve klinik onemi. Turkiye Klinikleri J Hem Onc-Special Topics 2012;5:52-64.
  21. Emadi A, Jones RJ, Brodsky RA. Cyclophosphamide and cancer: golden anniversary. Nat Rev Clin Oncol 2009;6:638-47.
  22. DeZern AE, Petri M, Drachman DB, Kerr D, Hammond ER, Kowalski J, et al. High-dose cyclophosphamide without stem cell rescue in 207 patients with aplastic anemia and other autoimmune diseases. Medicine (Baltimore) 2011;90:89-98.
  23. Monteran L, Erez N. The dark side of fibroblasts: Cancer-associated fibroblasts as mediators of immunosuppression in the tumor microenvironment. Front Immunol 2019;10:1835.
  24. Tauriello DVF, Palomo-Ponce S, Stork D, Berenguer- Llergo A, Badia-Ramentol J, Iglesias M, et al. TGFβ drives immune evasion in genetically reconstituted colon cancer metastasis. Nature 2018;554:538-43.

 

مقالات دیگر:

سن بیولوژیکی

تعیین روش سنتز سبز پلیمر برای مهندسی پزشکی ترمیمی

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

دکمه بازگشت به بالا