تشخیص و درمان بیماری های نورودژنراتیو

اختلالات نورودژنراتیو شرایط مزمنی هستند که به مرور زمان به بخش‌هایی از سیستم عصبی، به‌ویژه مغز، آسیب می‌رسانند و از بین می‌برند. این بیماری ها دائمی و غیرقابل درمان هستند، اما اکنون بسیاری از آنها به لطف پیشرفت های پزشکی قابل درمان هستند. در حال حاضر، هدف اصلی درمان علائم و کند کردن پیشرفت این شرایط در صورت امکان است.

مطالعات انجام شده روی بیماری های نورودژنراتیو نشان می دهند که بسیاری از این بیماری ها زمینه ژنتیکی دارند. در ادامه به بررسی ارتباط بین ژن ها و بیماری‌های نورودژنراتیو و همچنین روش های تشخیص و درمان این بیماری ها می پردازیم.

بیماری های نورودژنراتیو چیست

اگر به کلمه نورودژنراتیو (neurodegenerative) دقت کنید، متوجه می شوید که این کلمه از دو بخش neuro به معنی عصب و degenerative به معنی تخریب‌کننده، تشکیل شده‌است و درحقیقت به تخریب (سلول های) عصبی اشاره دارد.

درواقع بیماری های نورودژنراتیو به مجموعه ای از بیماری ها گفته می شود که طی فرایندی پیچیده باعث آسیب و در نهایت مرگ نورون های مغزی می شوند. به عقیده بسیاری این بیماری ها بر اثر ایجاد ارتباطات نادرست بین سلول‌های مغزی به وجود می آیند و ازآنجایی‌که این سلول ها ارتباط نزدیک و گستردهای با یکدیگر دارند، ایجاد اختلال در بخشی از آن ها، می تواند به‌راحتی بر سایر بخش ها نیز اثر بگذارد.

شواهد نشان داده‌است که این دسته از بیماری ها می توانند بر بسیاری از فعالیت های بدن ما مانند تعادل، حرکت، صحبت‌کردن، تنفس و حتی عملکرد صحیح قلب اثر بگذارند. متأسفانه برای اکثر بیماری های نورودژنراتیو، هیچ درمانی وجود ندارد. بااین‌حال، برخی از روش های درمانی ارائه شده در سال های اخیر می توانند به بهبود علائم و تسکین درد ناشی از این بیماری ها کمک کنند.

انواع بیماری های نورودژنراتیو

بیماری های متعددی وجود دارند که از طریق آسیب به سلول های دستگاه عصبی مرکزی، برای ما دردسر ایجاد می کنند و در دسته بیماری های نورودژنراتیو قرار می گیرند. در ادامه به معرفی دو مورد از آن ها می پردازیم.

آلزایمر (AD)

آلزایمر یکی از شایع ترین بیماری های دستگاه عصبی مرکزی ما است که معمولاً با اختلال در حافظه و عملکردهای شناختی در فرد همراه است. پیش‌بینی می‌شود که نزدیک به ۶میلیون‌نفر در آمریکا به این بیماری مبتلا باشند. شواهد متعدد نشان می دهند که در افراد مبتلا به این بیماری، جهش در برخی ژن ها باعث ایجاد پروتئین های آمیلوئید بتا و پروتئین تاو با فسفریلاسیون غیرطبیعی در مغز می شود. تجمع این پروتئین ها خود باعث ایجاد ساختارهایی به نام آمیلوئید می شود که در برابر آنزیم ها مقاوم هستند و به‌نوعی عامل اصلی این بیماری محسوب می شوند.

مطالعات متعددی که روی مغز موش ها انجام شده، نشان می دهد که پلاک های آمیلوئیدی، از طریق اختلال در ترشح گلیوترانسمیترها، موجب اختلال در فعالیت های آستروسیت ها و نورون ها می شوند.

تجمع آمیلوئید در مغز افراد مبتلا به آلزایمر

از طرف دیگر عملکرد آستروسیت ها نیز در بیماری آلزایمر مورد نقد است چرا که در مغز افراد عادی پروتئین های بتا توسط آستروسیت ها پاک‌سازی می شوند؛ درحالیکه در مغز مبتلایان به آلزایمر، این اتفاق به درستی رخ نمی دهد. در حقیقت اختلال در عملکرد آستروسیت های موجود در بخش های مرتبط با حافظه (مثل هیپوکامپ)، زمینه ایجاد پلاک های آمیلوئیدی در مغز این افراد را فراهم می کند.

افزایش آمیلوئید بتا و گلوتامات در بیماری آلزایمر

برخی بررسی ها نیز حکایت از آن دارند که احتمالاً آستروسیت های واکنشی، با بیان برخی از آنزیم ها، خودشان در تولید آمیلوئیدهای بتا نقشی مؤثر ایفا می کنند.

علاوه بر این، آزمایش هایی که اخیراً روی مغز موش های مبتلا به آلزایمر صورت گرفته، نشان می دهند که آستروسیت های موجود در ناحیه هیپوکامپ مغز این موش ها، به طور فزایندهای، اقدام به آزادسازی عواملی به نام GABA می کنند. ازآنجاکه در انتقال پیام های عصبی، GABA معمولاً نقش مهارکننده را ایفا می کند، تولید بیش از حد آن می تواند باعث جلوگیری از فعالیت عادی سلول ها و ناقل های عصبی موجود در این ناحیه از مغز بشود.

تفاوت میزان آزادسازی GABA و تعداد گیرندههای آن در افراد مبتلا به آلزایمر باحالت عادی

همچنین نتیجه این آزمایش ها اثبات کرد که مهار تولید بیش از اندازه GABA توسط این آستروسیت ها، می تواند به شکلی قابل‌توجه منجر به بهبود حافظه و تشکیل سیناپس های جدید در ناحیه هیپوکامپ مغز بشود.

هانتینگتون (HD)

هانتینگتون یک اختلال عصبی پیش‌رونده و کشنده است که در اثر وقوع جهشی کوچک در ژن کدکننده پروتئین هانتینگتون ایجاد می شود. به دنبال این جهش، توالی CAG در ژن کدکننده پروتئین هانتینگتون تکرار شده و در نهایت منجر به تولید پروتئین های جهش‌یافته هانتینگتون در سلول می شود.

مقایسه توالی ژن پروتئین هانتینگتون در افراد عادی و افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون

این موضوع وقتی اهمیت بیشتری می یابد که این ژنوم جهش‌یافته، در نورون ها یا سلول های آستروسیت مشاهده شود؛ چرا که آنها نقش بسیار مهمی در فرایندهای مختلف دستگاه عصبی مرکزی ما دارند و ایجاد اختلال در عملکرد هر یک از آنها می تواند مشکلات بسیاری را برای دستگاه عصبی ما ایجاد کند.

پژوهش ها نشان می دهند که وجود هانتینگتون های جهش‌یافته در یک سلول آستروسیت، نه‌تنها سلامت این نوروگلیاهای باارزش را به خطر می اندازد، بلکه با ایجاد اختلال در فرایندهایی مثل تنظیم هموئوستازی گلوتامات که مستقیماً توسط آستروسیت ها صورت می گیرد، منجر به مرگ نورون ها نیز می شود. همچنین به دنبال ناتوانی آستروسیت ها در تنظیم گلوتامات و میزان پتاسیم خارج سلولی که بر اثر همین بیماری رخ می دهد، تحریک‌پذیری عصبی نیز تشدید می شود.

عدم کنترل گلوتامات و پتاسیم توسط آستروسیت

بررسی ها نشان می دهند که وجود این جهش در نورون ها یا آستروسیت ها، به‌تنهایی می تواند منجر به مرگ فرد مبتلا به این بیماری بشود. بااین‌حال، گاهی نیز شاهد بروز هم‌زمان این جهش ها در نورون ها و آستروسیت ها هستیم که موجب علائم شدیدتر و مرگ سریعتر فرد مبتلا به بیماری می شود.

در بیشتر موارد، این بیماری که معمولاً در سن ۳۰ تا ۴۰سالگی ظاهر می شود؛ با علائمی مثل تحریک‌پذیری، افسردگی، اختلالات حرکتی و مشکلات یادگیری همراه است.

همچنین ازآنجاکه این بیماری ناشی از یک اختلال ژنتیکی است، می تواند از طریق وراثت، به نسل بعدی نیز منتقل شود.

تشخیص بیماریهای نورودژنراتیو

در سال های اخیر روش های مختلفی برای تشخیص بیماری های نورودژنراتیو و بررسی میزان پیشرفت آن ها مورداستفاده قرار گرفته است. در ادامه به برخی از آن ها اشاره می کنیم.

ارزیابی شناختی

ارزیابی شناختی درواقع بررسی مهارت ها و توانایی های مرتبط با عملکرد مغز است که می تواند شامل حافظه، حل مسئله، قدرت تصمیم گیری، هوش و… باشد. ازآنجایی‌که بیماری های نورودژنراتیو با اختلال در عملکرد مغز همراه هستند، ارزیابی های شناختی می توانند گزینه خوبی برای تشخیص اولیه بسیاری از این بیماری ها باشند.

از طرفی اگرچه در اکثر بیماری های نورودژنراتیو فرایندهای مشابهی رخ می دهد، اما بااین‌حال معمولاً در علائم ابتلا به انواع بیماری های نورودژنراتیو تفاوت هایی وجود دارد، در نتیجه در بیماری های مختلف، عملکردهای متفاوتی از مغز مورد بررسی قرار می گیرند. به‌عنوان‌مثال در بیماری آلزایمر (که یکی از انواع بیماری های نورودژنراتیو است) اصلی ترین علامت ابتلا، کاهش قدرت حافظه در فرد است؛ بنابراین برای تشخیص این بیماری ابتدا به ارزیابی عملکرد حافظه در فرد پرداخته میشود.

علائم بیماری آلزایمر

علائم ابتلا به بیماری هانتینگتون

تصویربرداری مغزی

پژوهش ها نشان می دهند که بیماری های نورودژنراتیو با تغییرات چشم‌گیری در ساختار مغز همراه هستند، به‌طوری‌که در بسیاری از افراد مبتلا به این بیماری ها (مثل مبتلایان به آلزایمر) می توان تغییرات مهم و قابل تشخیصی چون کاهش حجم مغز را مشاهده کرد.

تفاوت مغز افراد مبتلا به آلزایمر با یک فرد سالم به روایت تصویر MRI

از طرفی دیگر، در سال های اخیر و پس از ورود هوش مصنوعی به دنیای تصویربرداری مغزی، تحولی نوین در این حوزه ایجاد شده است؛ به گونه ای که امروزه نه تنها امکان ثبت تصاویر بسیار دقیق از فعالیت مغز وجود دارد، بلکه تشخیص بیماری ها از روی تصاویر به ثبت رسیده نیز به کمک هوش مصنوعی با سرعت و دقت بیشتری انجام می شود.

تفاوت مغز افراد مبتلا به هانتینگتون با یک فرد سالم به روایت تصاویر مغزی

علاوه بر این، پیشرفت های اخیر در تصویربرداری مغزی برای ما امکانات بیشتری مثل امکان ارزیابی میزان متابولیسم گلوکز در مغز را ایجاد کرده است که در کنار سایر موارد می تواند نقش مهمی در شناسایی و تشخیص بیماری های نورودژنراتیو داشته باشد.

بررسی فعالیت الکتریکی مغز

همانطور که در توضیح بیماری های نورودژنراتیو هم اشاره کردیم، در بیماری های نورودژنراتیو سلول‌های عصبی آسیب میبینند. در نتیجه در انتقال پیام های عصبی و فعالیت الکتریکی مغز نیز اختلال ایجاد می شود.

تفاوت انتقال پیام عصبی در افراد مبتلا به آلزایمر و افراد سالم

بررسی ها نشان می دهند که با استفاده از روش های جدید و به کمک تجزیه‌وتحلیل‌های هوش مصنوعی، می توان از روی نوار مغزی نیز بیماری های نورودژنراتیو را تشخیص داد.

البته این روش هنوز نیاز به توسعه داشته و همچنان نمی توان به طور دقیق از این روش استفاده کرد؛ اما پیشبینی می شود در آینده از این روش به‌عنوان یک روش غیرتهاجمی مناسب برای تشخیص بیماری های نورودژنراتیو استفاده شود.

بررسی ژنومی

همانطور که پیش‌ازاین نیز اشاره کردیم، تاکنون اطمینان داریم که بسیاری از بیماری های نورودژنراتیو (مثل هانتینگتون) عامل ژنتیکی دارند؛ بنابراین بهترین راه برای تشخیص و درمان بسیاری از این بیماری ها سفر به دنیای پر رمز و راز ژن ها است.

پیشرفت های علم ژنتیک در سال های اخیر به ما امکان بررسی دقیق توالی ژنوم انسان را داده‌است؛ تا جایی که امروزه می توانیم نقشه کامل ژنوم انسان را نیز ترسیم کنیم. بر همین اساس امروزه روش های جدید و متنوعی برای شناسایی، درمان و پیشبینی بیماری های مختلف با زمینه ژنتیکی (مانند بیماریهای نورودژنراتیو)، با کمک مهندسی ژنتیک، ایجاد شده‌است.

توانایی تشخیص بیماری ها از روی توالی ژنی به ما این امکان را می دهد تا بتوانیم احتمال ابتلا به یک بیماری ژنتیکی را در نسل های بعدی یک فرد مبتلا به بیماری، محاسبه کنیم و از تولد نوزادانی با بیماری‌های خاص، تاحدامکان جلوگیری کنیم.

لازم به ذکر است که بیش از ۶۰۰ بیماری عصبی داریم که اکثر آن ها عامل ژنتیکی دارند.

بررسی مایع مغزی نخاعی

شواهد اخیر نشان می دهند که ممکن است پروتئین ها به دلیل جهش ها یا تغییرات کوالان نامناسب یا تغییرات شیمیایی (PH) یا فیزیکی (حرارت) به یک ساختار سه‌بعدی غیرطبیعی تا بخورند و عملکرد طبیعی خود را از دست بدهند. اگر تجزیه این پروتئین ها به طور کامل انجام نگیرد یا همگام با تولید آن ها نباشد، این پروتئین های بد تاخورده یا قطعات حاصل از تجزیه آنها انباشته شده و در نهایت باعث تشکیل توده (پلاک) در درون یا بیرون سلول می شود.

توده های تشکیل شده می توانند بی شکل باشند یا ساختارهای سازمان یافته ای که عمدتاً به شکل آمیلوئید هستند را تشکیل دهند. آمیلوئیدها در برابر تجزیه آنزیمی مقاوم بوده و با ده ها بیماری موسوم به آمیلوئیدوز در ارتباط هستند. این بیماری ها شامل بیماری های تحلیل برنده اعصاب همچون آلزایمر و پارکینسون در انسان می شوند.

لازم به ذکر است که گرچه بیماری های آمیلوئیدوز عموماً در دوران پیری بروز می کنند، اما بااین‌وجود، جهش در ژن های کدکننده پروتئین توده شونده می تواند باعث تشکیل زودهنگام آمیلوئید و بروز بیماری شود.

در سال های اخیر یکی از روش هایی که برای شناسایی بیماری های نورودژنراتیو مورداستفاده قرار گرفته، بررسی میزان تجمع همین فیبریل های آمیلوئیدی در مایع مغزی نخاعی است.

به عنوان مثال در بیماری آلزایمر، شکل هایپر فسفریله پروتئین tau ( یک پروتئین اتصالی به ریزلوله) و بتا آمیلوئید، فیبرهای درهم‌تنیده‌ای را ایجاد می کنند که در مایع مغزی نخاعی نیز قابل‌شناسایی است. براساس مقدار این پروتئین ها در مایع مغزی نخاعی میتوان به راحتی بیماری آلزایمر را شناسایی کرد.

محققان دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس شکل جدیدی از پروتئین تاو آلزایمر (MTBR tau) را در مایع اطراف مغز و نخاع پیدا کرده اند که نشان می دهد فرد در چه مرحله ای از بیماری قرار دارد.

درمان بیماری های نورودژنراتیو

در سال های اخیر پژوهش های بسیاری بر روی درمان بیماری های نورودژنراتیو صورت گرفته، اما همچنان نمی توان به طورقطع از درمان این بیماری ها صحبت کرد.

در ادامه به بررسی برخی از روش های قابل استفاده در درمان بیماری های نورودژنراتیو می پردازیم:

استفاده از سلول های بنیادی و یا ژن درمانی از جمله روش های مورداستفاده در درمان بیماری های نورودژنراتیو است.

سلول های بنیادی

امروزه سلول های بنیادی به عنوان یکی از اصلی ترین گزینه های درمانی برای بسیاری از بیماری هایی که همچنان درمان قطعی و مشخصی ندارند، مطرح می شود.

بیماری های نورودژنراتیو نیز از این قاعده مستثنی نبوده، تا جایی که برخی، استفاده از سلول های بنیادی را تنها راه درمان بیماری های نورودژنراتیو می دانند. مطالعات انجام شده بر روی حیوانات نیز تا کنون نشان از تأثیر قابل توجه این روش در درمان برخی از انواع بیماری های نورودژنراتیو داشته است.

بررسی های صورت گرفته نشان می دهند، برخلاف روش های دارویی و جراحی (که تأثیر چندانی بر درمان بیماری های نورودژنراتیو ندارند)، استفاده از سلول های بنیادی می توانند با کمک به بازسازی بافت عصبی تخریب شده، به بهبود علائم این بیماری کمک کند.

جالب است بدانید که تأثیر این روش بر روی انواع بیماری های نورودژنراتیو متفاوت است، به گونه ای که تأثیر آن در درمان بیماری های پارکینسون و اسکلروز جانبی آمیوفتروفیک، بیشتر از سایر بیماری های نورودژنراتیو است.

به طورکلی سلول های بنیادی قابلاستفاده برای درمان این بیماری ها به چند دسته تقسیم میشوند:

سلول های بنیادی جنینی (ESC)

این سلول ها توانایی تمایز به تقریباً تمام انواع سلول های سیستم عصبی را دارند و در حال حاضر به‌عنوان یک منبع پایان ناپذیری از نورون ها برای بررسی تأثیر داروهای جدید تولید شده جهت درمان بیماری های نورودژنراتیو، مورداستفاده قرار می گیرند.

سلول های بنیادی جنینی قابل تمایز به انواع بافت ها هستند

سلول های بنیادی پرتوان القایی (IPSCs)

یکی از پیشرفت های مهمی که در سال های اخیر در حوزه پزشکی بازساختی صورت گرفته، تبدیل سلول‌های سوماتیک بالغ، به سلول هایی با ویژگی سلول های بنیادی جنینی (ESC) بوده‌است. این سلول ها از نو و به طور مصنوعی برنامه‌ریزی می شوند و در نتیجه قابلیت تمایز به سلولهای موردنظر را دارند.

سلولهای پرتوان القایی برخلاف سلولهای جنینی از سلولهای تمایزیافته ایجاد میشوند.

سلول های بنیادی مزانشیمی (MSCs)

سلول های بنیادی مزانشیمی باقدرت تمایز بالایی که دارند، منبع ایده آلی برای انجام پیوند سلولی در بیماری‌های نورودژنراتیو هستند. در مطالعات پیش‌بالینی انجام شده بر روی بیماری‌های نورودژنراتیو، سلول‌های بنیادی مزانشیمی پس از تزریق به داخل مغز و نخاع، باعث رشد نورون‌ها، کاهش آپوپتوز، کاهش انتشار رادیکال‌های آزاد و سرکوب التهاب شدند.

تأثیر سلول های بنیادی مزانشیمی در نوروژنز

ژن درمانی

وقتی به مطالعه علل اصلی بسیاری از بیماری های نورودژنراتیو می پردازیم، متوجه می شویم که احتمالاً اگر می توانستیم تغییراتی در ژنوم سلول ها ایجاد کنیم، دیگر با بیماری هایی مثل آلزایمر و هانتینگتون (که از اصلی ترین بیماری های نورودژنراتیو هستند و در حقیقت علت ژنی دارند) مواجه نبودیم. این موضوعی است که در سال های اخیر توجه بسیاری از دانشمندان علوم زیستی را به خود جلب کرده‌است.

استفاده از مهندسی ژنتیک به ما این امکان را می دهد تا بتوانیم با استفاده از روش های گوناگونی مثل اصلاح مستقیم توالی ژنی بیماریزا، ایجاد نوعی محافظت عصبی، ترمیم عصبی و یا کنترل علائم بیماری، به بهبود میلیون ها نفر از مبتلایان به بیماری های نورودژنراتیو در جهان، امیدوار باشیم.

استفاده از ژن ها برای درمان بیماری های نورودژنراتیو به چند صورت می تواند امکان پذیر باشد که در ادامه به دو مورد از آن ها می پردازیم.

ناقل های ویروسی

از ناقل های ویروسی برای انتقال ژن های موردنظر به سلول های مغزی استفاده می شود. برای این کار عمدتاً وکتورهای ویروسی مرتبط با آدنو که با عنوان AAV شناخته می شوند، مورداستفاده قرار می گیرند. دلیل اصلی استفاده از AAVها به‌عنوان ناقل، عدم بیماری زایی آن ها برای انسان است.

علاوه بر این، AAVها به طور طبیعی به برخی از بافت های بدن انسان از جمله بافت عصبی، تمایل ویژهای نشان می دهند که خود می تواند روند درمان را راحت تر گرداند.

استفاده از ناقل های ویروسی

همچنین لازم به توضیح است که ژنوم موجود در AAVها معمولاً با ژنوم سلول ترکیب نمی شود، بنابراین اگر AAV توسط سلولی با سرعت تقسیم بالا گرفته شود، ازآنجایی‌که ژنوم AAV هماهنگ با تقسیم سلولی، تقسیم نمی شود، به‌مرور تأثیر ژن درمانی از بین خواهد رفت. بااین‌حال AAVها می توانند گزینه بسیار خوبی برای سلول های غیرقابل‌تقسیم (مانند سلول های عصبی) باشند.

استفاده از کریسپر (CRISPR)

کریسپر یک ابزار ویرایش ژنوم است که در سال های اخیر معرفی شده و می تواند با ایجاد تغییر در توالی ژنوم، به درمان بسیاری از بیماری های ژنتیکی کمک کند.

بااین‌حال استفاده از کریسپر برای ایجاد تغییر در ژنوم اصلی، خطرات زیادی به همراه دارد و ممکن است قسمت های دیگری از ژنوم (که در فرایند درمان مورد هدف نبوده اند) نیز دچار تغییرات ناخواست های بشوند. ازاین‌رو در سال های اخیر تلاش های زیادی برای مقابله با عوارض ناشی از این بیماری ها (بدون ایجاد تغییر در ژنوم) صورت گرفته است.

آنچه امروزه به‌عنوان راه حل این مشکل مطرح می شود، استفاده از RNA targeting CRISPRها است که به جای هدف قراردادن ژنوم بیماریزا، محصول آن (RNA) را مورد هدف قرار می دهد و از تولید محصولات بیماری زا توسط آن ها جلوگیری می کند. به این ترتیب می توان بدون ایجاد هرگونه خطر و تغییری در ژنوم اصلی، با عوارض ناشی از انواع بیماری های ژنتیکی مقابله کرد.

سخن پایانی

همانطور که اشاره کردیم، مطالعاتی که در سال های اخیر روی بیمار یهای نورودژنراتیو صورت گرفته، نشان میدهند که بیشتر این بیماری ها زمینه ژنتیکی دارند؛ بنابراین ایجاد تغییر در ژن های بیماری زا و یا محصولات آن ها می تواند به‌عنوان یک روش درمانی مؤثر مورداستفاده قرار گیرد. علاوه بر این، پژوهش‌های متعدد نشان می دهند که استفاده از سلول های بنیادی نیز می تواند در درمان بیماری های نورودژنراتیو کمک‌کننده باشند. بااین‌حال باید اشاره کنیم که همچنان مشکلات متعددی بر سر راه های درمانی این بیماری ها وجود دارد.

نویسنده: سید عرفان طاهری

منابع:

1. زیست شناسی سلولی مولکولی لودیش (2021)
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4302533/
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9914271/
4. https://patienteducation.asgct.org/gene-therapy-101/vectors-101
5. https://link.springer.com/article/10.1007/s13311-018-00694-0
6. htthttps://medlineplus.gov/genetics/condition/huntington-disease/ps://www.mdpi.com/2073-4409/10/3/540
7. https://www.nature.com/articles/ncomms5159
8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4448607/#:~:text=Astrocytes%20contribute%20to%20the%20maintenance,progression%20of%20several%20neurodegenerative%20diseases
9. http://www.aginganddisease.org/EN/10.14336/AD.2018.0720
10. https://www.synthego.com/blog/crispr-huntington-research#huntingtons-disease-and-crispr-future-therapies-and-treatments