مطالعاتی اخیر، تأثیر آستروسیت ­ها در بیماری­ های نورودژنراتیو را تأیید می­ کنند. آستروسیت ­ها یا آستروگلیاها انواعی از سلول های نوروگلیا هستند که در فرایندهای مختلفی مثل تشکیل سیناپس ­ها و نورون­ ها مشارکت می­ کنند؛ با این­حال گاهی خود به عاملی برای بروز انواع متعددی از بیماری ­های نورودژنراتیو، مثل آلزایمر و هانتینگتون، تبدیل می­ شوند.

 تصویری از آستروسیت­ها (یکی از انواع سلول­های نوروگلیا)

جهان آستروسیت ­ها

آستروسیت­ ها یا آستروگلیاها فراوان­ ترین سلول ­های نوروگلیا در دستگاه عصبی مرکزی ما هستند که به دلیل داشتن ظاهری ستاره‌مانند، به این نام ­ها شناخته می­ شوند. مفهوم کلمه آستروسیت اولین‌بار توسط رودولف ویرچو در قرن نوزدهم مطرح شد. بعدها گلژی از رنگ‌آمیزی کرومات نقره برای تجسم مورفولوژی آستروسیت‌ها استفاده کرد.

در گذشته  این سلول­ ها تنها به‌عنوان سلول­ های پشتیبان در دستگاه عصبی مرکزی شناخته می­ شدند؛ اما مطالعات گسترده­ای که در سال­ های اخیر صورت گرفت، نشان داد که این نوروگلیاهای پرتعداد، به ­دلیل ویژگی­ های ظاهری و عملکردی خاصی که دارند، می­ توانند نقش­ بسیار پررنگی در فرایندهای مختلف دستگاه عصبی مرکزی ما داشته باشند. درواقع همین نقش­ های متعدد و متنوع باعث شده تا آن­ها حدود یک‌سوم از جرم مغز و به ­طور میانگین 30درصد از سلول‌های مغز را داشته باشند. بااین‌حال پژوهش‌های جدید به تأثیر آستروسیت­ ها در بیماری­ های نورودژنراتیو اشاره دارد.

گستردگی فعالیت­ های آستروسیت ­ها

از سدسازی تا سیناپس سازی

شواهد متعدد نشان می‌دهند که آستروسیت‌ها با آزادکردن مولکول‌های فعال سیناپسی به نام گلیوترانسمیتر، مستقیماً در فرایند انتقال پیام عصبی مشارکت می‌کنند. این مولکول‌ها توسط آستروسیت‌ها و در پاسخ به فعالیت برخی از سیناپسی ­های عصبی که آستروسیت‌ها را تحریک می‌کنند، آزاد می‌شوند. این سلول­ ها همچنین در بازیابی انتقال‌دهنده­ های عصبی نقش مؤثری ایفا می ­کنند. علاوه بر این، آن­ها می‌توانند از طریق انتشار و یا جذب ناقل­ های عصبی، در پیام­ رسانی سیناپس­ ها اثرگذار باشند. همچنین، بر اساس بررسی­ های انجام ­شده، به ­طور متوسط هر آستروسیت با بیش از ۱۰۰۰۰۰ سیناپس در ارتباط است. جالب است بدانید، اگرچه آستروسیت ­ها به‌عنوان سلول ­های غیرعصبی دستگاه عصبی مرکزی (نوروگلیا) شناخته می­ شوند؛ اما می ­توانند در سیناپس­ ها شرکت کنند و با همراهی سلول­ های پیش­ سیناپسی و پس­ سیناپسی، سیناپس­ های سه­ جانبه را تشکیل دهند.

سیناپس ­های سه‌جانبه

آن ­ها همچنین می ­توانند با آزادکردن انواعی از انتقال‌دهنده ­های عصبی مثل گلوتامات، GABA، سرینD و ATP نقش مهمی در تعدیل و کنترل قدرت و عملکرد سیناپس ­ها داشته باشند. علاوه بر این، بررسی ­های متعدد نشان می­ دهند که تعداد آستروسیت ­ها در طی فرایند سیناپسوژنز به­ طور چشمگیری افزایش می­ یابد. درواقع آن­ها می­ توانند از طریق ایجاد سیگنال­ هایی، به شکل­ گیری سیناپس ­های بیشتر کمک کرده و از این طریق در حافظه و یادگیری نیز نقش مهمی ایفا کنند. آن­ها همچنین می­ توانند طی فرایندی، آسیب­ های واردشده به سیناپس ­ها را نیز ترمیم کنند.

آستروسیت ­ها علاوه بر نقش پررنگی که در فرایندهای سیناپسی دارند، در تشکیل سد خونی مغزی نیز مورداستفاده قرار می ­گیرند. آن­ها عروق خونی را که در تماس با سلول­ های اندوتلیال هستند، احاطه می­ کنند و با ایجاد پیام‌های پروتئینی ترشحی، این سلول‌ها را مجبور می‌کنند تا یک سد انتخابی ایجاد کنند.

نقش آستروسیت­ ها در تشکیل سد خونی مغزی

دلسوزی خانمان‌سوز آستروسیت­ ها!

شاید برایتان جالب باشد که آستروسیت ­ها حتی در پاسخ ­های ایمنی هم نقش مهم و برجسته ­ای ایفا می­ کنند. بررسی‌ها نشان می­ دهند که آستروسیت­ های بالغ، در التهاب­ های عصبی ناشی از آسیب به دستگاه عصبی مرکزی فعال شده و پاسخ ­های التهابی ایجاد می ­کنند.

برخی پژوهش­ ها نشان می­ دهند که سیتوکین ­های آزاد شده از سلول­ هایی مانند مونوسیت­ و ماکروفاژ، باعث هدایت آستروسیت­ ها به سمت پاسخ ­های التهابی می­ شوند.

آزادشدن سیتوکین‌های مؤثر در ایجاد پاسخ التهابی توسط آستروسیت­ ها

در نتیجه این تحریکات، ابتدا جسم سلولی آستروسیت­ ها دچار فرایند هیپرتروفی شده و پس از آن به دو نوع آستروسیت­ حمایتی به نام­ آستروسیت­ های A1 و A2 تبدیل می‌شوند. در ادامه با فعال‌شدن گیرنده ­های واقع بر سطح این آستروسیت ­ها، سیتوکین­ های پیش التهابی از این سلول­ ها ترشح می­ شود که منجر به ایجاد پاسخ­ های التهابی مناسب می­ گردد.

فعال‌شدن آستروسیت ­ها

برخلاف تصوری که در ابتدا درباره نقش حمایتی آستروسیت ­ها وجود داشت، مطالعاتی که اخیراً بر روی مدل‌های موش انجام شده، تأثیر آستروسیت‌ها در بیماری ­های نورودژنراتیو را نشان می­ دهد. به بیانی کامل­ تر، این نوروگلیاهای پرکاربرد، نقش مهم و پیچیده‌ای در ایجاد و گسترش بیماری‌های نورودژنراتیو بازی می‌کنند و اختلال در عملکرد آستروسیت‌ها، می­تواند به مرگ نورون‌ها یا ایجاد اختلالات عصبی منجر شود.

شواهد متعدد نشان می ­دهند که آستروسیت‌هایی که در التهاب عصبی ناشی از بیماری­ های نورودژنراتیو فعال می­ شوند، به شکلی عجیب نقش حمایتی خود را ازدست‌داده و خود باعث افزایش سرعت پیشرفت این مدل بیماری ­ها می‌شوند. لازم به ذکر است که بر اساس برخی مطالعات، تشکیل A1 وA2 توسط سیتوکینین ­های متفاوتی القا می ­گردد. در برخی تحقیقات آستروسیت ­های A1 وA2 با نقش­ هایی متضاد بیان شده ­اند؛ به‌طوری‌که A2 برخلاف A1 نقش حمایتی خود را ایفا می­ کند. البته همچنان اختلاف‌نظرهای بسیاری در مورد این سلول ­ها وجود دارد. در ادامه به بررسی دقیق ­تر تأثیر آستروسیت­ ها در بیماری ­های نورودژنراتیو خواهیم پرداخت.

تشکیل آستروسیت­ های A1 و A2

بیماری ­های نورودژنراتیو

اگر به کلمه نورودژنراتیو (neurodegenerative) دقت کنید، متوجه می­ شوید که این کلمه از دو بخش neuro به­­ معنی عصب و degenerative به­ معنی تخریب‌کننده، تشکیل شده است و درحقیقت به تخریب (سلول­ های) عصبی اشاره دارد.

درواقع بیماری­ های نورودژنراتیو به مجموعه ­ای از بیماری ­ها گفته می­ شود که طی فرایندی پیچیده باعث آسیب و در نهایت مرگ نورون­ های مغزی می ­شوند. به­ عقیده بسیاری این بیماری ­ها بر اثر ایجاد ارتباطات نادرست بین سلول‌های مغزی به وجود می ­آیند و ازآنجایی‌که این سلول­ ها ارتباط نزدیک و گسترده­ای با یکدیگر دارند، ایجاد اختلال در بخشی از آن­ ها، می ­تواند به‌راحتی بر سایر بخش ­ها نیز اثر بگذارد.

شواهد نشان داده است که این دسته از بیماری­ ها می­ توانند بر بسیاری از فعالیت ­های بدن ما مانند تعادل، حرکت، صحبت‌کردن، تنفس و حتی عملکرد صحیح قلب اثر بگذارند. متأسفانه برای اکثر بیماری­ های نورودژنراتیو، هیچ درمانی وجود ندارد. بااین‌حال، برخی از روش­ های درمانی ارائه ­شده در سال­ های اخیر می ­توانند به بهبود علائم و تسکین درد ناشی از این بیماری­ ها کمک کنند.

همچنین، با وجود مطالعات گسترده­ای که در سال­ های اخیر پیرامون این بیماری صورت گرفته؛ متأسفانه هنوز علت دقیق بسیاری از این بیماری­ ها به­ طور کامل کشف نشده است.

تأثیر آستروسیت ­ها در بیماری­ های نورودژنراتیو

تأثیر آستروسیت­ ها در بیماری­ های نورودژنراتیو

همان­طور که گفتیم آستروسیت­ های بالغ در پاسخ به التهاب­ های عصبی فعال می­ شوند و دو نوع آستروسیت A1 و A2 را به وجود می ­آورند. در ادامه با فعال‌شدن گیرنده ­های موجود بر سطح این آستروسیت ­ها، سیتوکین­ های پیش­ التهابی ترشح می ­شوند که در ایجاد پاسخ­ های التهابی نقش دارند.

برخی مطالعات نشان می­ دهند که در بیماری­های نورودژنراتیو نیز فرایندی مشابه پاسخ التهابی، توسط آستروسیت­ها رخ می‌دهد؛ چرا که این بیماری­ها نیز با التهاب شدید در دستگاه عصبی مرکزی همراه هستند. همچنین بر اساس این ادعا، در بیماری­های نورودژنراتیو پروتئین­هایی تجمع پیدا می­کنند که قادرند نوع خاصی از گیرنده­ها را فعال کنند. فعال‌شدن این گیرنده­ها، خود به‌عنوان عاملی تحریکی برای آستروسیت­ها عمل می­کنند و باعث افزایش تولید عوامل پیش­برنده التهابی توسط آستروسیت­ها می­شوند. در نتیجه آستروسیت­ها با ایجاد پاسخ­های التهابی بیش از حد، به‌خودی‌خود موجب تخریب سلول­های عصبی می­شوند.

با وجود تحقیقات گسترده­ای که پیرامون این موضوع صورت گرفته، همچنان نتایج ضدونقیضی از نقش آستروسیت­ها در این بیماری­ها و پاسخ­های التهابی به‌دست‌آمده؛ به­طوری که برخی مشاهدات همچنان بر نقش­های مثبت و محافظتی آستروسیت­ها تأکید دارند. علاوه بر این باید توجه کرد که عوامل و علائم بروز بیماری در همه بیماری­های نورودژنراتیو یکسان نبوده و طبیعتاً تأثیر آستروسیت­ها در بیماری­های نورودژنراتیو نیز به نوع بیماری وابسته است.

تصویری از تأثیر متفاوت آستروسیت ­ها بر دو بیماری MS  و آلزایمر

همچنین لازم به ذکر است که بررسی­ های مولکولی صورت‌گرفته پیرامون این دسته از بیماری­ ها نشان می­ دهند که بیماری ­های نورودژنراتیو تحت‌تأثیر عوامل بسیاری قرار دارند و احتمالاً تعداد قابل‌توجهی از سیگنال­ های ارتباطی درون بدن در القای این بیماری نقش داشته باشند. علاوه بر این، ژنتیک نیز به­ عنوان یک عامل مهم در ابتلا به این بیماری­ ها تشخیص‌داده‌شده است. همچنین مشاهدات متعدد نشان می ­دهند که افزایش سن نیز تأثیر چشمگیری در افزایش احتمال ابتلای افراد به بیماری­ های نورودژنراتیو دارد.

مروری بر برخی بیماری­ های نورودژنراتیو

بیماری­ های متعددی وجود دارند که از طریق آسیب به سلول­ های دستگاه عصبی مرکزی، برای ما دردسر ایجاد می ­کنند و در دسته بیماری­ های نورودژنراتیو قرار می­ گیرند. در ادامه به معرفی برخی از آن­ها می­ پردازیم.

• آلزایمر (AD)

آلزایمر یکی از شایع­ ترین بیماری­ های دستگاه عصبی مرکزی ما است که معمولاً با اختلال در حافظه و عملکردهای شناختی در فرد همراه است. پیش‌بینی می‌شود که نزدیک به ۶ میلیون نفر در آمریکا به این بیماری مبتلا باشند. شواهد متعدد نشان می­ دهند که پروتئین­ های آمیلوئید بتا و پروتئین تاو با فسفریلاسیون غیرطبیعی، به شکلی غیرعادی در مغز افراد مبتلا به آلزایمر تجمع پیدا می­ کنند. این در حالی است که در مغز افراد عادی پروتئین ­های بتا توسط آستروسیت­ ها پاک‌سازی می­ شوند. تصور می­ شود که اختلال در عملکرد آستروسیت­ های موجود در بخش ­های مرتبط با حافظه (مثل هیپوکامپ) زمینه ایجاد پلاک ­های آمیلوئیدی در مغز این افراد را فراهم می­ کند.

همچنین مطالعات بیشتر بر روی مغز موش ­ها نشان می ­دهد که پلاک ­های آمیلوئیدی، از طریق اختلال در ترشح گلیوترانسمیترها، موجب اختلال در فعالیت ­های آستروسیت­ ها می­ شود.

برخی بررسی­ ها نیز حکایت از آن دارند که احتمالاً آستروسیت ­های واکنشی با بیان برخی از آنزیم ­ها، خودشان در تولید آمیلوئیدهای بتا نقشی مؤثر ایفا می ­کنند.

علاوه بر این، آزمایش ­هایی که اخیراً بر روی مغز موش ­های مبتلا به آلزایمر صورت گرفته، نشان می­ دهند که آستروسیت ­های موجود در ناحیه هیپوکامپ مغز این موش ­ها، به ­طور فزاینده­ ای، اقدام به آزادسازی عواملی به نام GABA می­ کنند. ازآنجاکه در انتقال پیام­ های عصبی،  GABA معمولاً نقش مهارکننده را ایفا می­ کند، تولید بیش از حد آن می ­تواند باعث جلوگیری از فعالیت عادی سلول­ ها و ناقل­ های عصبی موجود در این ناحیه از مغز ­بشود.

همچنین نتیجه این آزمایش ­ها اثبات کرد که مهار تولید بیش از اندازه GABA توسط این آستروسیت­ ها، می­ تواند به ­شکلی قابل‌توجه منجر به بهبود حافظه و تشکیل سیناپس­ های جدید در ناحیه هیپوکامپ مغز بشود.

تأثیر آستروسیت­ ها در بیماری­ های نورودژنراتیو (تفاوت میزان آزادسازی GABA و تعداد گیرنده ­های آن در افراد مبتلا به آلزایمر با حالت عادی)

• هانتینگتون (HD)

بیماری هانتینگتون را می ­توان نمونه­ ای واضح از تأثیر آستروسیت ­ها در بیماری­ های نورودژنراتیو دانست. هانتینگتون یک اختلال عصبی پیش‌رونده و کشنده است که در اثر وقوع جهشی کوچک در ژن­ کدکننده پروتئین هانتینگتون ایجاد می ­شود. به­ دنبال این جهش، توالی CAG  در ژن کدکننده پروتئین هانتینگتون تکرار شده و در نهایت منجر به تولید پروتئین ­های جهش‌یافته هانتینگتون در سلول می­ شود.

تکرار توالی CAG  در ژن HTT (ژن کدکننده پروتئین هانتینگتون)

این موضوع وقتی اهمیت بیشتری می­ یابد که این ژنوم جهش‌یافته، در نورون ­ها یا سلول­ های آستروسیت مشاهده شود؛ چرا که آن­ها نقش بسیار مهمی در فرایندهای مختلف دستگاه عصبی مرکزی ما دارند و ایجاد اختلال در عملکرد هر یک از آن­ها می­ تواند مشکلات بسیاری را برای دستگاه عصبی ما ایجاد کند.

پژوهش­ ها نشان می ­دهند که وجود هانتینگتون­ های جهش‌یافته در یک سلول آستروسیت، نه‌تنها سلامت این نوروگلیاهای باارزش را به خطر می ­اندازد، بلکه با ایجاد اختلال در فرایندهایی مثل تنظیم هموئوستازی گلوتامات که مستقیماً توسط آستروسیت ­ها صورت می ­گیرد، منجر به مرگ نورون ­ها نیز می­ شود. همچنین به­ دنبال ناتوانی آستروسیت ­ها در تنظیم گلوتامات و میزان پتاسیم خارج سلولی که بر اثر همین بیماری رخ می­ دهد، تحریک‌پذیری عصبی نیز تشدید می­ شود.

تأثیر آستروسیت­ ها در بیماری­ های نورودژنراتیو (عدم کنترل گلوتامات و پتاسیم توسط آستروسیت)

بررسی­ ها نشان می­ دهند که وجود این جهش در نورون­ ها یا آستروسیت­ ها، به‌تنهایی می ­تواند منجر به مرگ فرد مبتلا به این بیماری بشود. بااین‌حال، گاهی نیز شاهد بروز هم‌زمان این جهش­ ها در نورون ­ها و آستروسیت­ ها هستیم که موجب علائم شدیدتر و مرگ سریع ­تر فرد مبتلا به بیماری می­ شود.

در بیشتر موارد، این بیماری که معمولاً در سن ۳۰ تا ۴۰ سالگی ظاهر می ­شود؛ با علائمی مثل تحریک‌پذیری، افسردگی، اختلالات حرکتی و مشکلات یادگیری همراه است.

همچنین ازآنجاکه این بیماری ناشی از یک اختلال ژنتیکی است، می­ تواند از طریق وراثت، به نسل بعدی نیز منتقل شود.

مشکلات رایج ناشی از بیماری هانتینگتون

• مالتیپل اسکلروزیس (MS)

مالتیپل اسکلروزیس (MS) نوعی اختلال التهابی است که منجر به ازبین‌رفتن میلین ­ها و ایجاد آسیب­ های آکسونی در دستگاه عصبی مرکزی می ­شود. شواهد متعددی وجود دارد که نشان می­ دهد فرایند خودایمنی در بروز این بیماری نقشی مهم و اساسی ایفا می­ کند. بااین‌حال هنوز علت اصلی این بیماری مشخص نشده است.

علاوه ­بر این، مطالعات اخیر نشان می ­دهند که آستروسیت­ ها نیز نقش پررنگی در بروز این بیماری­ های نورودژنراتیو ایفا  . بررسی ­هایی که پیرامون تأثیر آستروسیت ­ها در بیماری­ های نورودژنراتیو انجام شده، مشخص می­ کند که فعالیت آستروسیت ­ها در قسمت­ هایی از مغز مبتلایان بهMS  که با التهاب همراه شده است، به­ طور قابل‌توجهی افزایش می­ یابد. درحقیقت فعالیت آستروسیت ­ها، خود باعث افزایش میزان التهاب در این بخش ­ها می­ شود که می­ تواند اثر مخربی بر روی میلین­ ها به­ جای بگذارد. این التهاب­ ها حتی می­ توانند بر ارتباط بین نورون­ ها و آستروسیت­ ها تأثیر منفی داشته باشند

همچنین براساس بررسی­ های انجام­ شده بر روی موش­ ها، ترشحات برخی آستروسیت های  واکنشی موجب فعال‌شدن عواملی می­ شوند که به طور مستقیم در بروز بیماری MS  نقش دارند. آن ­ها حتی می­ توانند با تولید گونه­ های فعال و آسیب­ زا، مستقیماً در فرایند تخریب میلین اثرگذار باشند.

از طرفی فعال‌شدن آستروسیت ­های واکنشی، خود موجب ازبین‌رفتن پاهای انتهایی آن­ها که در اطراف رگ ­های خونی کوچک قرار گرفته­ اند، می­ شود. در نتیجه این اتفاق، سد خونی مغزی که با کمک آستروسیت­ ها در اطراف رگ­ های خونی مغز ایجاد شده است، درگیر اختلال شده و در نهایت تورم و التهاب را با خود به­ همراه دارد.

مشکلات بینایی، اختلالات حرکتی، ضعف، خستگی و عدم تعادل از مهم ­ترین علائم این بیماری هستند.

تأثیر آستروسیت­ ها در بیماری ­های نورودژنراتیو (نقش آستروسیت­ ها در بیماری MS )

سخن پایانی

با وجود تحقیقات گسترده­ای که در سال­ های اخیر در مورد بیماری­ های نورودژنراتیو صورت گرفته، همچنان علت اصلی و درمان قطعی برای بسیاری از این بیماری­ ها وجود ندارد. علاوه براین، بررسی ­های صورت‌گرفته پیرامون این بیماری ­ها، نتایج ضدونقیضی را از نحوه شکل­ گیری آن­ها به ما نشان می­ دهند. بااین‌حال می­ توان حدس زد که احتمالاً عوامل ژنتیکی ریشه اصلی بسیاری از این بیماری ­ها باشد.

نویسنده: سید عرفان طاهری

منابع:

1. http://www.aginganddisease.org/EN/10.14336/AD.2018.0720
2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31016348/
3. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584922000739
4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23465689/
5. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fncel.2015.00278/full
6. https://www.nature.com/articles/ncpneuro0355
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4448607/#:~:text=Astrocytes%20contribute%20to%20the%20maintenance,progression%20of%20several%20neurodegenerative%20diseases
8. https://www.nature.com/articles/ncomms5159
9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2799634/#:~:text=Astrocytes%20are%20specialized%20glial%20cells,functions%20in%20the%20healthy%20CNS
10. https://www.mdpi.com/2073-4409/10/3/540
11. https://bookmarket.biocan.ir/?s=%D9%84%D9%88%D8%AF%DB%8C%D8%B4&post_type=product