مغز شامل تعداد زیادی نورون به هم پیوسته است که شبکه‌های آناتومیکی و عملکردی را تشکیل می‌دهند. برای درک ذهن، ابتدا باید ساختار و عملکرد شبکه‌های مغز را درک کنیم.

شبکه‌های مغزی نقشه‌هایی هستند که به ما می‌گویند کدام عناصر عصبی به هم متصل هستند، کدام‌ها نیستند و هر اتصال چقدر قوی یا کارآمد است. ‌
کانکتومیکس “Connectomics “مطالعه اتصالات ساختاری و عملکردی بین سلول‌های مغز است که به عنوان یک کانکتوم”Connectome”  تجسم می‌شود که نقشه‌های جامعی از اتصال ساختاری مغز را برای درک بهتر رابطه ساختاری- عملکردی مغز ارائه می‌دهد.

کانکتوم نقشه‌ای از تمام اتصالات عصبی در مغز است و کانکتومیکس نقشه‌برداری از این ارتباطات است. این اتصالات و ارتباطات مغزی تعیینکنندهی رفتار و هویت ما است.

اهمیت کانکتومیکس

کانکتومیکس به‌دنبال کشف مدارهای عصبی پیچیده یا شبکه‌های مغزی و نقش آنها در پاتوفیزیولوژی بیماری‌های عصبی است.

کانکتوم مجموعه جامعی از اتصالات عصبی سیستم عصبی مرکزی یک گونه را توصیف می‌کند. شناسایی ویژگی‌های شبکه کانکتوم در مقیاس کلان انسانی و مقایسه این ویژگی‌ها با کانکتوم‌های گونه‌های دیگر، بینشی در مورد تکامل اتصالات مغز انسان و نقش آن در عملکرد مغز را فراهم می‌کند.

با کمک کانکتومیکس می‌توان مراحل تکوین مغز را بررسی کرد و با ادغام اطلاعات تکوینی بر روی کانکتوم، بینش‌های ارزشمندی را آشکارکرد.

کاربرد کانکتومیکس

رفتار ذهنی انسان، از جمله در حالت سالم، مانند هوش و در شرایط مضر، مانند اسکیزوفرنی، با ویژگی‌های خاص مغز ارتباط دارد. اما این فرضیه‌ها به دلیل کمبود ابزار، کاوش محدودی داشته‌اند.

از جمله کاربرد کانکتومیکس  این است که می‌توان با آن به بررسی چگونگی ارتباط فیزیولوژی مغز با رفتار کمک کند.

ارتباط مقایسه‌ای بین مغزهای مختلف می‌تواند به ما بیشتر در مورد چگونگی ایجاد آسیب‌شناسی‌های ذهنی نشان دهد که می‌تواند به استراتژی‌های درمانی بهتری مانند داروهای طراح و پروتزهای عصبی سفارشی منجر شود.

در حالی که پیچیدگی خاطرات و شکل‌گیری حافظه نامشخص است، بسیاری از محققان بر این باورند که خاطرات ممکن است در سیناپس‌ها ذخیره شوند و خاطرات جدید در هنگام تقویت یا ضعیف شدن سیناپس‌ها و در طول تشکیل سیناپس‌های جدید شکل می‌گیرند.

کانکتومیکس می‌تواند به بررسی نحوه عملکرد حافظه و نحوه تشکیل آن‌ها کمک کند. برخی از دانشمندان حتی بر این باورند که با ساختن یک کانکتوم، می‌توان خاطرات یک فرد را به خاطر آورد.

چالش‌های کانکتومیکس

چندین چالش از همان ابتدای فعالیت کانکتومیکس شناسایی شد:

1. شبکه‌های مغزی، مقیاس‌های فضایی متعددی از مدارهای سیناپسی در بین نورون‌های منفرد تا سیستم‌های کل مغز را در برمی‌گیرند. ادغام نقشه‌های اتصال در این مقیاس‌های چندگانه، موانع مفهومی و تکنولوژیکی متعددی را ایجاد می‌کند.
2. کانکتوم در طول زمان در نتیجه نوروپلاستیسیته و تکوین در طول عمر، در حال تغییر است. ترسیم این تغییرات نیازمند تجزیه و تحلیل مقایسه‌ای اتصالات در رابطه با تجربه‌ی فردی و سن است.
3. شبکه‌های کانکتوم تنوع قابل توجهی را در بین افراد نشان می‌دهند. این تنوع ساختاری ممکن است منعکس‌کننده‌ی تفاوت‌های فردی در عملکرد رفتاری و شناختی باشد.
   

   تاریخچه کانکتومیکس

   یک جاه طلبی دیرینه‌ی جامعه‌ی علوم اعصاب، دستیابی به نقشه‌های اتصال کامل برای مغز انسان است.

   ابن‌هیثم، دانشمند قرن چهارم هجری قدیمی‌ترین نقاشی شناخته شده از بخشی از سیستم عصبی یک انسان را ترسیم کرد.

   از زمانی که پاتولوژیست اسپانیایی قرن نوزدهم،” Santiago Ramón y Cajal”، اولین تصاویر رنگ‌آمیزی از سلول‌های مغزی را به‌عنوان گره‌های متصل الکتریکی به تصویر کشید، دانشمندان علوم اعصاب به شدت به‌دنبال یک نمای شبکه‌ای از کل مغز انسان بودند.

   با توجه به میلیاردها نورون در مغز انسان و تریلیون‌ها ارتباط در حال تغییر آن‌ها، این پیگیری در دهه‌های اخیر به لطف دستاوردهای فناوری تصویربرداری پیشرفت کرده‌است.

   در سال 2005، “Olaf Sporns”، عصب‌شناس دانشگاه ایندیانا و همکارانش اصطلاح کانکتوم را برای نشان‌دادن طرحی جامع و ساختاری از مغز انسان ابداع کردند.

   

اگرچه اصطلاح  کانکتوم در دهه‌ی  2000 ابداع شد، ولی اولین کانکتوم جانوری در دهه‌ی 1980 تکمیل شد. زمانی که ژنتیک شناس، “Sydney Brenner” و همکارانش از میکروسکوپ الکترونی برای ترسیم هر اتصال در سیستم عصبی کرم نماتد ساکن خاک “Caenorhabdidtis elegans ” استفاده کردند که تقریباً 300 نورون داشت و 5000 سیناپس می‌سازد و اولین کانکتوم جانوری را ارائه کردند.

تصویر بالا، اتصالات بین نورون‌های سر” C.elegans ” است.

کانکتومیکس در پنج سال گذشته بسیار سریع توسعه یافته‌ و برخی از تأثیرگذارترین پیشرفت‌هایش، در رابطه با مغز حشرات  است.

افزایش سرعت تصویربرداری میکروسکوپ الکترونی (EM) و بهبود بخش‌بندی خودکار (اتوماسیون)، به این معنی است که الگوی اتصالات ایجاد شده توسط نورون‌ها (نمودارهای سیم‌کشی) با وضوح سیناپسی، اکنون به اندازه‌ی مغز یک مگس میوه امکان‌پذیر است.

البته با وجود پیشرفت در اتوماسیون، تصحیح دستی برای حذف ادغام‌های نادرست بین نورون‌ها و یافتن شاخه‌های از دست‌رفته ضروری است. ا

گرچه بسیاری از گونه‌های حشرات اکنون اهداف بالقوه‌ای برای کانکتومیکس EM هستند، ولی عمدهی پیشرفتها در کانکتومیکس تاکنون توسط ” Drosophila melanogaster ” رقم خورده‌است.

چندی پیش محققان گوگل در همکاری با موسسه‌ی پزشکی هاورد‌هیوز، باکیفیتترین نقشه‌ی سهبعدی از مغز مگس میوه را ایجاد کردند. این نقشه 20 میلیون سیناپس از مغز مگس میوه را که 25 هزار نورون را به‌هم متصل میکنند، نشان میدهد.

تصویر بالا مربوط به 613 نورون از بخشی از مغز مگس میوه است که رنگ‌های مصنوعی به هر نورونش اختصاص داده شده‌است تا دنبال‌کردن آنها در پیچیدگی متراکم اتصالات آسان‌تر شود.

روش‌های بدست‌آوردن و پردازش مجموعه داده‌های میکروسکوپ الکترونی با وضوح سیناپسی، بسیار سریع پیشرفت کرده‌اند و امکان تولید و تفسیر کانکتوم‌های بزرگ‌تر و کامل‌تر را فراهم می‌کنند.

پروژه کانکتوم انسان

پروژه Human Connectome Project (HCP)” ” که در سال 2009 توسط موسسه ملی سلامت NIH)) راه‌اندازی شد، یک تلاش بلندپروازانه برای ترسیم مسیرهای عصبی است که زیربنای عملکرد مغز انسان است.
هدف کلی این پروژه به دست‌آوردن و به اشتراک‌گذاری داده‌ها در مورد اتصالات ساختاری و عملکردی مغز انسان است.

سطوح طبقه‌بندی کانکتومیکس

هدف اصلی کانکتومیکس، نقشه‌برداری، تجزیه و تحلیل جامع اتصالات مغز، در همه مقیاس‌ها است؛ از مقیاس میکرو که شامل ارتباطات سیناپسی بین نورون‌ها تا مقیاس ماکرو که شامل مناطق مغز و مسیرهای بین‌منطقه‌ای است.

به‌طور خلاصه، معیا‌رهای توصیفی اتصال شبکه مغز حداقل به سه دسته‌ی مختلف تقسیم می‌شوند که جنبه‌های مختلف سازماندهی شبکه را گزارش می‌دهند:

ترسیم کامل دسته‌های بزرگ سلول‌های عصبی در اتصالات بین نواحی مختلف مغز توسط macro connectome” “صورت می‌پذیرد.

نقشه‌برداری سیستماتیک اتصالات موضعی و منطقه ‌به‌ منطقه در سطح سلولی توسط meso_connectome” ” انجام می‌شود.

درنهایت شناسایی هر نورون، آکسون، دندریت، سیناپس و گلیال در مناطق محصور در مغز و اتصالات سیناپس به سیناپس توسط micro_connectome” ” صورت می‌پذیرد.

اتصالات در مقیاس ماکرو معمولاً با استفاده از تصویربرداری “dMRI” و “fMRI ” جمع‌آوری می‌شوند.

مجموعه داده های “dMRI” می‌توانند کل مغز را پوشش دهند و از ماده سفید بین قشر و زیر قشر تصویر‌برداری کنند. در مقابل، مجموعه‌ی داده‌های “fMRI”، جریان خون مغزی را در مغز به‌عنوان نشانگر فعال‌سازی عصبی اندازه‌گیری می‌کنند.

یکی از مزایای MRI این است که اطلاعات “in vivo” در مورد اتصال بین مناطق مختلف مغز را ارائه می‌دهد. کانکتومیکس در مقیاس کلان درک ما را از شبکه‌های مغزی مختلف افزایش داده‌است.

مطالعه در سطح میکروکانکتوم، پیچیدهترین مرحله‌ی کانکتومیکس است؛ چراکه مطالعات پس از مرگ و به وسیله‌ی میکروسکوپ الکترونی انجام می‌شود.

به منظور ترسیم کل سیستم‌های عصبی که کوچک و فشرده هستند (مانند سیستم عصبی بسیاری از بی‌مهرگان) و همچنین برای روشن‌ساختن اتصال مدارهای موضعی در مغزهای پیچیده‌تر، رویکردهای میکروکانکتوم به وضوح اهمیت زیادی دارند. با این حال، بعید به‌نظر می‌رسد که استفاده از فناوری اتصال در مقیاس میکرو، حتی در صورت موفقیت‌آمیز‌بودن در سراسر مغز، نیاز به اندازه‌گیری اتصال در مقیاس‌های فضایی درشت‌تر را به‌طور کامل برطرف کند.

برای توصیف اتصالات مغزی در مغزهای بزرگ (مثلاً در گونه‌های پستانداران)، نقشه‌های مقیاس مزوکانکتوم و ماکروکانکتوم ضروری باقی خواهند‌ماند، زیرا امکان برقراری روابط بین ارتباط و رفتار را فراهم می‌کنند.

روش‌های کانکتومیکس

روش‌های تجربی برای استخراج داده‌های شبکه مغز از اندازه‌گیری‌های ساختاری یا عملکردی به‌طور مداوم در حال تکامل هستند و حوزه‌ای از نوآوری‌های سریع نوروتکنولوژیک را نشان می‌دهند.

می‌توان برای به دست‌آوردن کانکتوم سه‌بعدی از بخش کوچکی از مغز، با کمک میکروتوم (دستگاه برش‌دهندهی بافت) از هر میلی‌متر بافت مغز، هزاران برش تهیه‌کرد.

میکروتوم دارای تیغه‌ایست که برش‌هایی در مقیاس اتمی در اختیارمان قرار می‌دهد. سپس برش‌ها را به وسیله‌ی میکروسکوپ الکترونی بررسی کرده و در نهایت اطلاعات حاصل از این فرایند به وسیله‌ی کامپیوتر تحلیل می‌شوند. البته این رویکرد تنها برای حجم‌های بسیار کوچک، عملی باقی می‌ماند.

طی سال‌های اخیر، محققان رویکردهای مبتنی بر فلورسانس را با روش‌های پیچیده ژنتیکی و نوری توسعه داده‌اند.

اخیراً، تکنیک‌های جدید برای ایجاد کانکتوم در سطح سلولی، در مقیاس مزو با استفاده از تزریق ویروس و ردیاب‌های بیان‌کننده پروتئین فلورسنت وجود‌دارد.

خلاصه‌ای از روش‌های موجود برای تهیه‌ی کانکتوم:

1- روش‌های غیرتهاجمی تصویربرداری مغز، یعنی MRI و PET که به طور گسترده برای کل مغز انسان استفاده می‌شوند، اطلاعاتی را در مورد اتصال منطقه به منطقه با وضوح میلی‌متری ارائه می‌کنند.

2- توموگرافی پربازده برای دستیابی به کانکتوم در مقیاس مزو کل مغز موش (mouse) استفاده شده‌است.

3- تصویربرداری EM به عنوان یک روش استاندارد برای ترسیم سیناپس‌های در مقیاس نانومتری در نظر گرفته شده‌است، اما بازده کم و دشواری بازسازی آن، حجم مغز قابل دستیابی را محدود می‌کند.

4- بنابراین تکنیک‌های تصویربرداری EM در مقیاس بزرگ  توسعه‌یافته مثل “Serial Block Face Scanning EM” Automated Tape-Collecting Lathe Ultra Microtome”, “Camera array”, “Focused Ion Beam Scanning EM” همچنان به‌نسبت زمان‌بر هستند و حجم محدودی را پوشش میدهند، ولی پیشرفت‌های بیشتر در این تکنیک‌ها  ممکن‌است ترسیم کانکتوم کامل را در مقیاس بزرگ فراهم کند.

5- برای ارزیابی عملکردی همراه با اتصال، تحریک نوری اسکن لیزری (به عنوان مثال، آزادسازی گلوتامات و رویکرد اپتوژنتیک) همراه با ثبتهای الکتروفیزیولوژیکی، نقشه‌برداری اتصالات عصبی را همراه با اندازه‌گیری اثربخشی و قدرت سیناپسی تسریع کرده‌است.

با این حال، یک نگرانی بالقوه این است که این روش‌ها می‌توانند نتایج مبهمی را به دلیل دقت کم آزادسازی و وضوح پایین تحریک نوری به‌‌همراه داشته‌باشند.

6- ابزارهای پیشرفته نقشه‌برداری مدار عصبی مبتنی بر LM مانند AT و mGRASP”” می توانند نقشهبرداری اتصال سیناپسی را با توان به‌نسبت بالا در مقیاس‌های مختلف ارائه‌دهند.

کانکتومیکس شبکه‌های ساختاری و عملکردی مغز

یک تمایز مهم به تفاوت بین شبکه‌های ساختاری و عملکردی مغز مربوط می‌شود. شبکه‌های ساختاری از مجموعه‌ی داده‌های آناتومیکی مشتق شده‌اند و ارتباطات سیناپسی فیزیکی بین عناصر عصبی را نشان می‌دهند، در حالی که شبکه‌های عملکردی از ثبت‌های عصبی مشتق شده‌اند و روابط آماری آنها (مثل کوواریانس یا همبستگی متقابل) را نشان می‌دهند.

شبکه های ساختاری اغلب پراکنده و در طول زمان به‌نسبت پایدار هستند. در مقابل، شبکه‌های عملکردی در جریان فعالیت عصبی، تغییرات سریعی را تجربه می‌کنند. عبارات مربوط به اتصال در شبکه‌های عملکردی ممکن است به اتصالات ساختاری وابسته باشند، اما مشابه هم نیستند.

اولین نقشه‌برداری از رابطه‌ی بین کانکتوم و عملکرد در لارو مگس سرکه صورت‌گرفت که مداری را که زیربنای رفتار فرار بود تشریح کرد. نورون‌های مرتبه‌ی دوم در میکروسکوپ الکترونی شناسایی شدند که بسته به ورودی‌شان، سیگنال‌های درد و مکانیکی را با هم ترکیب و رفتار فرار را راهاندازی میکنند.

تجزیه و تحلیل بیشتر سطوح عمیقتر مدار عصبی نشان‌داد که همگرایی اطلاعات در چندین لایه، هم در مغز و هم در طناب عصبی شکمی (VNC) رخ می‌دهد.

کانکتومیکس و رفتار

پیشرفت فعلی در کانکتومیکس به این معنی است که حجم سیستم عصبی مرکزی (CNS)  برای هر دو جنس نر و ماده باید ظرف 2 تا 3 سال در دسترس قرارگیرد که می‌تواند تفاوت‌های مشاهده‌شده در رفتار را توضیح دهد.

الگوی اتصالات ایجاد‌شده توسط نورون‌ها (نمودارهای سیم‌کشی) می‌توانند فرضیه‌های رفتاری را ساخته و آزمایش کنند و حتی به تفسیر نتایج تجربی کمک کنند.

ایجاد پیوندهای مستقیم بین اطلاعات اتصال ساختاری کانکتومیکس با فیزیولوژی رفتار همچنان یک چالش است و در اولین مرحله به تطبیق مورفولوژی بین داده‌های میکروسکوپ الکترونی EM)) و میکروسکوپ نوری (LM) نیاز دارد. موفقیت این فرآیند به شدت با مقدار داده‌های موجود در هر مورفولوژی مرتبط است.

درک رابطه بین اتصال و فعالیت سیستم عصبی در چند سال آینده از اهمیت زیادی برخوردار خواهد‌بود و در نهایت به ما امکان می‌دهد که اتصالات عصبی قوی را در چارچوب کل مدارهای عصبی و رفتار تفسیر کنیم و درک عمیق‌تری از تنوع طبیعی ارائه کنیم.

عواملی مانند تأثیر اتصالات شکافدار (gap junctions)، نورومادولیتورها (تعدیل‌کننده‌های عصبی) و گلیال هنوز چندان شناخته نشده‌اند که مانع از تجزیه و تحلیل جامع می‌شود.

انتشار رایگان و سریع مجموعه‌ داده‌های کانکتوم‌های قابل تفسیر برای جامعه، در نهایت به درک عملکردهای متعدد مدار عصبی و همچنین زمینه‌هایی که یک مدار عصبی معین ممکن‌است در آن عمل‌کند، کمک می‌کند.

گردآورنده: مهسان صفری

ویراستار: طاهره عرب‌نژاد

منابع:

1. -Dana S Galili, Gregory SXE Jefferis, Marta Costa, Connectomics and the neural basis of behaviour, Current Opinion in Insect Science, Volume 54, 2022, 100968, ISSN 2214-5745,
2. -Dana S Galili, Gregory SXE Jefferis, Marta Costa, Connectomics and the neural basis of behaviour, Current Opinion in Insect Science, Volume 54, 2022, 100968, ISSN 2214-5745, https://doi.org/10.1016/j.cois.2022.100968.
3. -Nair, P. (2013). Connectome. Proceedings of the National Academy of Sciences, 110(15), 5739–5739. doi:10.1073/pnas.1304921110
4. -Emmons SW. The beginning of connectomics: a commentary on White et al. (1986) ‘The structure of the nervous system of the nematode Caenorhabditis elegans’. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2015 Apr 19;370(1666):20140309. doi: 10.1098/rstb.2014.0309. PMID: 25750233; PMCID: PMC4360118.
5. -Sporns O. Connectome Networks: From Cells to Systems. 2016 Mar 11. In: Kennedy H, Van Essen DC, Christen Y, editors. Micro-, Meso- and Macro-Connectomics of the Brain [Internet]. Cham (CH): Springer; 2016. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK435773/ doi: 10.1007/978-3-319-27777-6_8
6. -Bennett, S. H., Kirby, A. J., & Finnerty, G. T. (2018). Rewiring the connectome: Evidence and effects. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 88, 51–62. doi:10.1016/j.neubiorev.2018.03.001
7. -Nair, P. (2013). Connectome. Proceedings of the National Academy of Sciences, 110(15), 5739–5739. doi:10.1073/pnas.1304921110
8. -Emmons SW. The beginning of connectomics: a commentary on White et al. (1986) ‘The structure of the nervous system of the nematode Caenorhabditis elegans’. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2015 Apr 19;370(1666):20140309. doi: 10.1098/rstb.2014.0309. PMID: 25750233; PMCID: PMC4360118.
9. -Sporns O. Connectome Networks: From Cells to Systems. 2016 Mar 11. In: Kennedy H, Van Essen DC, Christen Y, editors. Micro-, Meso- and Macro-Connectomics of the Brain [Internet]. Cham (CH): Springer; 2016. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK435773/ doi: 10.1007/978-3-319-27777-6_8
10. -Bennett, S. H., Kirby, A. J., & Finnerty, G. T. (2018). Rewiring the connectome: Evidence and effects. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 88, 51–62. doi:10.1016/j.neubiorev.2018.03.001