فهرست مطالب
فنآوری
سعید زارع1
1- دانشگاه پیام نور ، واحد شیراز ،مرکز، گروه ریاضیات و کاربرد ها ، شیراز ، ایران
خلاصه
سيستمهاي دارورساني بر مبناي فنآوري نانو داراي پتانسيل ايجاد تحول در زمينه تشخيصهاي درماني هستند. تحويل داروي کارامد و نتيجه مطلوب بعد از آن، با شناخت مناسب برهمکنشهاي نانومواد با محيط بيولوژيکي، مکانيسمهاي جذب، تردد در داخل رگها و درون سلولها، توزيع بيولوژيکي، تحويل به مکانهاي خاص، آزادسازي داروي کنترل شده و تأثير درماني قابل دستيابي است. سيستمهاي تحويل داروي نانو بر مشکلات مقاومت دارويي مربوط به سلولهاي هدف غلبه نموده و حرکت داروها را از ميان موانع براي هدف قرار دادن کارامد سلولهاي مبتلا و مولکولهاي درگير در فرايند بيماري تسهيل ميکنند. اغلب شناخت کمي درباره اين مکانيسمهاي سلولي و مولکولي وجود دارد. بعلاوه عليرغم اين که مسائل مربوط به متابوليسم و سميت نانوذرات بعد از تأثير درماني محدود هستند، براي درمان بيماري به صورت ايمن و کارامد هنوز مستلزم رسيدگي هستند.
کلمات کليدي: نانوذرات، دارورساني، سلولي
مقدمه
از زمان ايجاد مفهوم نانوذرات در سال 1959 توسط ريچارد فايمن که نويد کوچکسازي مواد در مقياس نانو را داد (فايمن، 1959)، پيشرفتهاي فوقالعادهاي در اين حوزه انجام شده است. فنآوري نانو ابتدا توسط ناريو تانيگوچي در سال 1974 (تانيگوچي، 1974) در دنياي کامپوزيت براي ماشينکاري با تلرانس کمتر از يک ميکرون مورد استفاده قرار گرفت و امروزه داراي پتانسيل زيادي در زمينه دارورساني است. سيستمهاي دارورساني نانو جديد به واسطه تحويل کارامد و ايمن به بافتهاي مبتلا طراحي شدند (جانگ و بروم، 2008). دارورساني کارامد و نابودي مطلوب پس از آن با شناخت برهمکنشهاي نانومواد با محيط بيولوژيکي، مکانيسمهاي جذب، تردد داخل عروق و درون سلولي، توزيع زيستي، اتصال با گيرنده و تحويل به مکانهاي خاص، آزادسازي داروي کنترل شده و وابسته به زمان و اثر درماني قابل دستيابي است (ساندهيا و همکارانش، 2009؛ سوري و همکارانش، 2007). اگر چه سيستمهاي دارورساني نانو بر مشکلات مقاومت دارويي سلولهاي هدف غلبه نمودند و حرکت داروها را از ميان موانع براي هدفگيري سلولها و مولکولهاي مبتلا سهولت ميبخشند، ولي مکانيسمهاي بنيادين آنها تا کنون شناخته نشده است (يينگ زانگ و همکارانش، 2013). در کنار مسائل مربوط به متابوليسم و سميت، برخي نانوذرات به منظور افزايش اعتباربخشي درماني نياز به رسيدگي دارند.
اهميت نانوذرات
نانوذرات مورد استفاده به عنوان حاملهاي دارورساني به طور کلي حداقل داراي يک بعد با اندازه nm100 ˂ هستند و شامل مواد زيستتجزيهپذير مختلف مانند بسپارهاي طبيعي يا سنتزي، ليپيدها يا فلزات ميباشند (سوري و همکارانش، 2007؛ ابهيلاش، 2010). آنها داراي مواد زيستتجزيهپذير مختلف از جمله بسپارهاي طبيعي و سنتزي، ليپيدها يا فلزات هستند (ايدي و همکارانش، 2012). نانوذرات نسبت به ميکرومولکولهاي بزرگتر به صورت کارامدتري بوسيله سلولها جذب ميشوند و در نتيجه به عنوان سيستم حامل و تحويل مؤثر قابل استفاده هستند. نانوابزارها نوآورانه هستند و مزاياي زيادي را در دسترس قرار ميدهند (توکو و همکارانش، 2012): با توجه به توانايي نانوذرات براي ورود به فضاي سيتوپلاسم از ميان ديوارههاي سلولي و فعالسازي مکانيسمهاي ويژه حمل (ساندهيا و همکارانش، 2009؛ سوري و همکارانش، 2007)؛ مدولهسازي زيست سازگاري، زيست دسترسپذيري و پروفايلهاي ايمني داروها از طريق سيستمهاي تحويل داروي نانو (مدينتز و همکارانش، 2008). هدف قرار دادن کارامد از طريق نانوذرات با اتصال ليگاند قابل انجام است (يو و همکارانش، 2012، دبجيت بوميک و همکارانش، 2009). داروهاي مورد استفاده به منظور تحويلهاي خاص ممکن است در ماتريس يا سطح تجمع يابند. حلاليت داروهاي نامحلول افزايش داده ميشود (تيول و همکارانش، 2012؛ فريهارست و همکارانش، 2012). کاربرد نانوذرات باعث غلبه بر مقاومت دارويي ميشود (فريهارست و همکارانش، 2012). استفاده از نانوذرات از ميزان سميت ميکاهد. بعلاوه نانوذرات آزادسازي کنترل شده دارو را تسهيل ميکنند (فرخزاد و همکارانش، 2009).
دارورساني در فنآوري نانو
نانوذرات مورد استفاده براي تحويل دارو در فنآوري نانو ممکن است بر پايه ليپيد (ليپوزومها)، بسپار (دندريمرها، فولرنها)، فلز (نقاط کوانتومي، پوستههاي نانو) يا نانوذرات بيولوژيکي باشند. ليپوزومها بيش از ساير نانوذرات مورد استفاده در زمينه دارورساني مورد مطالعه قرار گرفتند. آنها وزيکولهاي دو لايهاي با حجم آبي احاطه شده در غشاء دو لايهاي ليپيد (براي مثال دوکسيل) هستند (خائو و همکارانش، 2013). دندريمر از لحاظ فني جزء بسپارهاي مصنوعي محسوب ميشود؛ ماکرومولکولهاي سه بعدي که با استفاده از فرايند ساخت در مقياس نانو تشکيل ميشوند. آن داراي ساختار شبيه درخت (براي مثال پليآميدوآمين (PAMAM)) است (تيان و همکارانش، 2013). فولرنها (باکي بالها) حداقل از 60 اتم کربن تشکيل ميشوند که هر يک به 3 اتم ديگر متصل هستند. آنها کاملا صاف، گرد و توخالي، بياثر و غير سمي هستند. آنها در تصويربرداري تشخيصي و درماني مورد استفاده قرار ميگيرند (کروتو و همکارانش، 1985). نانولولهها توالي در مقياس نانو C60 اتمها در ساختار استوانهاي نازک و طولاني هستند. باکي بالها هنگامي که از مرکز به سيلندر گسترش مييابند، تبديل به نانولوله ميشوند. نانولولهها لولههاي باکي نيز ناميده ميشوند (ايهيسي و همکارانش، 2012). نقاط کوانتومي داراي ساختار بلوري هستند و از مواد غير آلي تشکيل ميشوند. آنها داراي هسته (CdSe)، پوسته (ZnS) و درپوش (SiO2) هستند. نور سفيد را جذب ميکنند و سپس آن را با رنگ خاصي که به اندازه QD بستي دارد، دوباره منتشر ميکنند. حمل siRNA به سلولها به عنوان برچسبهايي براي هدفگيري تومورها استفاده ميشود (دجيم و همکارانش، 2013). نانو پوستهها ذرات شيشهاي کروي هم مرکز با پوسته خارجي طلا و هسته سيليس هستند. آنها در نابودسازي تومورهاي سرطاني سودمند هستند (باردان و همکارانش، 2011). جديدترين بخشهاي مولکولي آنها اکسوزومها هستند (خوانگ و همکارانش، 2013).
روشهاي دارورساني
روشهاي مختلفي براي تجويز نانوذرات وجود دارند (واتير، 2011). آنها ميتوانند به صورت تزريقي (دوکسيل)، خوراکي (نانوکرههاي انسولين-پلياتيلسيانواکريلات)، داخل پوستي (بيهوشيهاي موضعي)، کاشت (هورمونها) يا استنشاق (نانوبلورها) مورد استفاده قرار گيرند.
تحويل درماني
نانوذرات بعد از تجويز به گردش خون ميرسند و نيمه عمر داروي حامل طولاني ميگردد به اين علت که براي مدتي حفظ ميشود. هنگامي که نانوذرات به رگ خوني بيمار (رگ ملتهب يا تئوپلاسم) ميرسند، عبور نانوذرات از طريق جريان خون[1] مستقل از زمان که با هدفگيري غير فعال يا فعال رخ ميدهد، ممکن است اتصال نانوذرات به رگهاي مبتلا را تسهيل کند. اثر افزايش احتباس نفوذپذيري (EPR) در حالت التهاب يا تومور وجود دارد (متاتسومورا و همکارانش، 1986)، که به خواص زيستي، فيزيکي و شيميايي نانوذرات بستگي دارد. جذب نانوذرات اخيرا توسط لسنياک و همکارانش مورد بررسي قرار گرفته است (لسنياک و همکارانش، 2013).
بعد از تجمع نانوذرات در بافت مبتلا ممکن است:
دارورساني به واسطه ليگاند براي هدفگيري اندوتليوم عروق. اين موضوع در سرطانشناسي و تشخيص نشانههاي قلبي و عروقي مورد استفاده قرار ميگيرد.
هدف قرار دادن فعال و اندوسيتور به واسطه گيرنده در ارتباط با گيرندههايي مطرح ميشود که در مورد بافت مبتلا بيان ميشوند. تجمع درون سلولي نيز وجود خواهد داشت.
هدف قرار دادن به واسطه اندازه براي مثال به بافتهاي مربوط به ايمني. با توجه به مکانيسمهاي بالا، افزايش اثربخشي درماني ايجاد خواهد داشت، به خصوص در مورد داروهايي که از غشاء عبور نميکنند و داروهايي که براي داشتن تأثير نياز به گيرنده درون سلولي دارند (هيلاريو و همکارانش، 2009).
نانوذرات درون گردش خود از طريق سيستم ايمني بدن تشخيص داده نميشوند. آنها بوسيله کبد و طحال از جريان خون خارج نميشوند. اين امر ممکن است به علت اندازه کوچک آنها (معمولا کمتر از nm200) (www.nanopharmaceuticals.org). و/يا پوششهاي بياثر مانند پگيلاسيون باشد (فريتاس، 2005). يکي از نمونههاي آن ليپوزوم نهان است که با PEG پوشش داده ميشود و حامل دکسوروبيسين است (ايموردينو و همکارانش، 2006).
هدفگيري
هدف قرار دادن ممکن است غير فعال يا فعال باشد. در مورد هدفگيري غير فعال ممکن است برونريزي از رگ به صورت ساده رخ دهد، که ممکن به خواص زيستي، فيزيکي و شيميايي بستگي داشته باشد. آن در مورد اصلاح غير سطحي نانوذرات قابل کاربرد است.
اثربخشي نانوذرات به عنوان حاملهاي تحويل بسيار به اندازه و شکل آنها بستگي دارد. اندازه نانوذرات داراي تأثير روي حرکت درون و خارج عروق است، در حالي که مهاجرت ذرات به ديواره رگها تحتتأثير شکل آنها خواهد بود (فرخزاد و همکارانش، 2012). هدفگيري فعال مستلزم استفاده از نانوذرات چند جزئي داراي عوامل اصلاح کننده درماني، بيولوژيکي و سطحي است (دکوزي و همکارانش، 2008) که توانايي تحويل به مکانهاي خاص را دارند. ليگاندهاي مورد هدف قرار دهنده فعال ممکن است مولکولهاي کوچک (براي مثال گالاکتوز، مانوز، فولات و پکتين)، پپتيدها (براي مثال RGD) يا پروتئينها (براي مثال انتقال دهنده، آنتيباديها، LDLها) باشند.
لکتينهاي هدفمند: داروهاي ضد ليشمانيوز هدفمند با بسپارهاي گليکوزيله به ويژه غشاء ماکرومولکولي لکتيني مورد استفاده قرار ميگيرند (نگري و همکارانش، 1992).
گيرندههاي فولات با هدفگيري بافت سلولي: در اين مورد محلهاي قرارگيري دندريمر روي گيرندههاي سلولي فولات بر روي سطح سلولهاي سرطاني داراي بيان بيش از اندازه هستند. بعلاوه دندريمر داراي نشانگري به نام فلورسئين و داروي ضد سرطان متوترکسات است. دندريمر دارو را به سلولهاي بدخيم تحويل ميدهد و آنها را با فلورستين نشانگذاري ميکند (فرخزاد و همکارانش، 2009).
پپتيدهاي هدفمند: واسطهها يا گيرندههاي آنژيوژنز (اينتگرين αvβ3 و گيرنده فاکتور رشد اندوتليال عروق) در تومورها مورد هدف قرار ميگيرند. پپتيد سنتزي Arg-Gly-Asp (RGD) خاص اينتگرين αvβ3 است و مانع از رشد و تکثير تومور ميشود. آن به صورت نانولولههاي پوشيده شده با کيتوسان گليکول به کار ميرود. به طور مشابه ICAM-1 که در حالت التهاب و چند نوع سرطان دستخوش اثر افزايشي ميگردد، با استفاده از پپتيدهاي حاصل از RGD هدفگيري ميشود.
گيرنده HER2 در سلولهاي سرطاني سينه انسان با استفاده از آنتيبادي مونوکلونال هدفگيري ميشود (کوزين و همکارانش، 2002). پلتفرم nab (پيوند آلبومين نانوذرات) از مسيرهاي آلبومين دروني انتقال[2] اندوتليال (gp60) و اتصال به درون تومور SPARC ( با ترشح پروتئين اسيدي و سرشار از سيستئين) استفاده ميکند.
روشهاي آزادسازي دارو
غير فعال به اين معني است که آزادسازي دارو قابل کنترل نيست، ولي به مرور زمان رخ ميدهد يا به خوبي عمل نميکند (جاروينن و همکارانش، 2007). نانوذرات تجمع يافته به همراه داروي درون آنها با استفاده از نور نزديک به مادون قرمز (NCI)، نور ليزر (پيچيده)، امواج راديويي با فرکانس پايين قابل ذوب شدن هستند و هيچ اثر بدي ندارد (استنلي و همکارانش، 2012) همچنين امواج فراصوت متمرکز با فرکانس پايين براي مثال در مورد دوکسريل-ليپوزوم قابل استفاده هستند (شرودرا و همکارانش، 2012).
پيوند دهندههاي حساس گلوتاتيون (GSH) توانايي آزادسازي سريع دارو را از ترکيبات دندريمري در سطح گلوتاتيون درون سلولي دارند، اما در جريان خون نميتوانند اين اثر را داشته باشند (نواس و همکارانش، 2008). آزادسازي با تحريک آنزيمي براي مثال با ترشح فسفوليپاز 2 (SPLA2) موجب آزادسازي دارو از نانوذرات ميشود (آندرسن و همکارانش، 2005). آزادسازي با تحريک دما براي ليزوفسفوليپيدها و آزادسازي با تحريک pH براي اسيد اولئيک و ليپوزمهاي بر پايه کلسترول هميساکسينات قابل کاربرد است.
متابوليسم
جذب نامشخص پروتئينهاي سرم ممکن است در سرنوشت، جذب، متابوليسم سلولي و پاکسازي نانوذرات تعيين کننده باشد (پرزيبيتکوسکي و همکارانش، 2009). سيستمهاي دارورساني ليپيدي (امولسيون تزريقي و نانوذرات مايع-NPهاي به صورت جامد) با آنزيمهاي دروني مانند الکلدهيدروژناز متابوليز ميشوند (دونگ، 2009).
مسائل مربوط به سميت
مسائل مربوط به سميت نانوذرات مورد بررسي قرار گرفتند (ياه و همکارانش، 2012؛ لاو و همکارانش، 2012). مسائل مربوط به سميت در مورد نانوذرات قابل تزريق به صورت وريدي بيشتر حائزاهميت هستند، به اين علت که ممکن است باعث تنش اکسايشي و آپوپتوز (براي مثال نانولولههاي کربن) شوند. بعلاوه کادميوم مورد استفاده در برخي نانوذرات (براي مثال سلنيد کادميوم QDها) سمي است. ليپيدهاي پليکاتيوني باعث مرگ سلولي از طريق آپوپتوز يا نکروز يا هر دو مورد ميشوند. سميت سلولهاي ايمني نيز در مواردي (براي مثال L-اسيد لاکتيک) گزارش شده است. علاوه بر اين نانوذرات ميتوانند باعث جهشزايي شوند.
نتيجهگيري
فنآوري نانو موجب ايجاد تحول در سيستمهاي دارورساني شده است. دارورساني مبتني بر نانوذرات بر موانع عبور به سمت مکانهاي غير قابل دستيابي غلبه نموده است و امکان هدفگيري سلولها و مولکولها را به صورت کارامد ميسر کرده است. بعلاوه آن مقاومت دارويي را به حداقل رسانده و بهرهوري داروها را از طريق تحويل کارامد و به مکانهاي خاص افزايش داده است. شناخت بهتر بخشهاي سلولي و مولکولي درگير در فرايند بيماري و برهمکنش آنها با نانوذرات موجب توسعه داروهاي مکان ويژه، ايمن و کارامد در آينده خواهد شد.
مراجع
Feynman RP (1959). There’s Plenty of Room at the Bottom,
Am. Phys. Soc. Meet., Caltech, December.
Taniguchi N (1974). On the Basic Concept of NanoTechnology. Proc. Int. Conf. Prod Eng., Part II, Jap. Soc.
Precis. Eng., Tokyo.
De Jong WH and Borm PJA (2008). Drug delivery and
nanoparticles: Applications and hazards. Int. J.
Nanomedicine., 3(2): 133-149.
Sandhiya S, Dkhar SA and Surendiran A (2009). Emerging
trends of nanomedicine-an overview. Fund. Clin.
Pharmacol., 23(3): 263-269.
Suri SS, Fenniri H and Singh B (2007). Nanotechnologybased drug delivery systems, J. Occup. Med. Toxicol.,
2(16): 1-6.
Ying Zhang, Hon Fai Chan, Kam W, Leong (2013). Advanced
materials and processing for drug delivery: The past and
the future. Adv. Drug Deliv. Rev., 65(1): 104-120.
Abhilash M (2010). Potential applications of Nanoparticles.
Int. J. Pharma Bio. Sci., 1(1): 1-12.
Eidi H, Joubert O, Némos C, Grandemange S, Mograbi B
(2012). Drug delivery by polymeric nanoparticles
induces autophagy in macrophages. Int. J. Pharm.,
422(1): 495-503.
Tocco I, Zavan B, Bassetto F and Vindigni V (2012).
Nanotechnology-based therapies for skin wound
regeneration. J. Nanomaterials., pp. 1-11.
Medintz IL, Mattousi H and Clapp AR (2008). Potential
clinical applications of quantum dots, Int. J.
Nanomedicine., 3(2): 151-167.
Yu MK, Park J, Jon S (2012). Targeting Strategies for
Multifunctional Nanoparticles in Cancer Imaging and
Therapy. Theranostics., 2(1): 3-44.
Debjit bhowmik, Chiranjib, Chandira RM, Jayakar B (2009).
Role of nanotechnology in novel drug delivery system. J.
Pharmaceut. Sci. Tech., 1(1): 20-35.
Tiwle R, Ajazuddin Giri TK, Tripathi DK, Jain V and
Alexander A (2012). An Exhaustive review on solubility
enhancement for hydrophobic compounds by possible
applications of novel techniques. Trends Appl. Sci. Res.,
7: 596-619.
Fairhurst D and Lee RW (2012). Observations on
Nanotechnology-based Drug Delivery Approaches:
Translating Nanotechnology from Bench to
Pharmaceutical Market: Barriers, Success, and Promises.
Part. Sci., Inc., 3894 Courtney Street, Bethlehem, PA
18017.
Farokhzad OC and Langer R (2009). Impact of
nanotechnology on drug delivery. ACS Nano. 3(1): 16-
Zhao G and Rodriguez BL (2013). Molecular targeting of
liposomal nanoparticlesto tumor microenvironment. Int.
- Nanomedicine., 8: 61-71.
Tian W and Ma Y (2013). Theoretical and computational
studies of dendrimers as delivery vectors. Chem. Soc.
Rev., 42: 705-727.
Kroto HW, Heath JR, O’Brien SC, Curl RF and Smalley RE
(1985). C60: Buckminsterfullerene. Nature., 318(6042):
162-163.
Elhissi AMA, Ahmed W, Hassan IU, Dhanak VR and
D’Emanuele A (2012). Carbon Nanotubes in Cancer
Therapy and Drug Delivery. J. Drug Deliv., pp. 1-10.
Degim IT and Kadioglu D (2013). Cheap, suitable, predictable
and manageable nanoparticles for drug delivery:
quantum dots. Curr. Drug Deliv., 10(1): 32-8.
Bardan R, Lal S, Joshi A and Halas Nj (2011). Theranostic
Nanoshells: From Probe Design to Imaging and
Treatment of Cancer. Accounts Chem. Res., 44(10): 936-
946.
Sun D, Zhuang X, Zhang S, Deng ZB, Grizzle W, Miller D
and Zhang HG (2013). Exosomes are endogenous
nanoparticles that can deliver biological information
between cells. Adv. Drug Deliv. Rev., 65(3): 342-347.
Vauthier C (2011). Formulating nanoparticles to achieve oral
and intravenous delivery of challenging drugs. In:
NanoFormulation-(2012). pp. 1-19.
Matsumura Y and Maeda H (1986). A new concept for
macromolecular therapeutics in cancer chemotherapy:
mechanism of tumoritropic accumulation of proteins and
the antitumor agent smancs. Canc. Res., 46(12 Pt 1):
6387-92.
Lesniak A, Salvati A, Santos-Martinez MJ, Radomski MW,
Dawson KA and Aberg C (2013). Nanoparticle Adhesion
to the Cell Membrane and Its Effect on Nanoparticle
Uptake Efficiency. J. Am. Chem. Soc., 135(4): 1438-
1444.
Hillaireau H and Couvreur P (2009). Nanocarriers’ entry into
the cell: relevance to drug delivery. Cell Mol. Life Sci.,
66(17): 2873-96. www.nanopharmaceuticals.org.
Freitas RA (2005). What is nanomedicine. Nanomedicine:
nanotechnology, boil. med., pp. 1-8.
Immordino ML, Dosio F and Cattel L (2006). Stealth
liposomes: review of the basic science, rationale, and
clinical applications, existing and potential. Int. J.
Nanomedicine., 1(3): 297-315.
Tan J, Shah S, Thomas A, Ou-Yang HD and Liu Y (2012).
The influence of size, shape and vessel geometry on
nanoparticle distribution. Microfluid Nanofluid., pp. 1-
11.
Decuzzi P and Ferrari M (2008). Design maps for
nanoparticles targeting the diseased microvasculature.
Biomaterials., 29(3): 377-384.
Negre E, Chance ML, Hanboula SY, Monsigny M, Roche AC, Mayer RM and Hommel M (1992). Antileishmanial
drug targeting through glycolsylated polymers
specifically internalized by macrophage membrane
lectins. Antimicrob. Ag. Chemo., 36: 2228-2232.
Couzin J (2002). Breakthrough of the year: Small RNAs
makes big splash. Sci., 298: 2296.
Hicham Lahlou and William J Muller (2011). β1-integrins
signaling and mammary tumor progression in transgenic
mouse models: implications for human breast cancer.
Breast Canc. Res., 13(229): 1-10.
Järvinen TA and Ruoslahti E (2007). Molecular changes in the
vasculature of injured tissues. Am. J. Pathol., 171(2):
702-11.
Stanley SA, Gagner JE, Damanpour S, Yoshida M, Dordick JS
and Friedman JM (2012). Radio-wave heating of iron
oxide nanoparticles can regulate plasma glucose in mice.
Sci., 336(6081): 604-8.
Schroedera A, Kostb J and Barenholz Y (2012). Ultrasound,
Liposomes, and Drug Delivery: Principles for Using
Ultrasound to Control the Release of Drugs from
Liposomes. Chem. Phys. Lipids., pp. 1-72.
Navath RS, Kurtoglu YE, Wang B, Kannan S, Romero R and
Kannan RM (2008). Dendrimers-drug conjugates for
tailored intracellular drug release based on glutathione
levels. Bioconjug Chem., 19(12): 2446-2455.
Andresen TL, Jensen SS, Kaasgaard T and Jorgensen K
(2005). Triggered activation and release of liposomal
prodrugs and drugs in cancer tissue by secretory
phospholipase A2. Curr. Drug Deliv., 2: 353-362.
Przybytkowski E, Behrendt M, Dubois D, Maysinger D
(2009). Nanoparticles can induce changes in the
intracellular metabolism of lipids without compromising
cellular viability. FEBS J., 276(21): 6204-17.
Dong X (2009). Lipid-based paclitaxel and doxorubicin
nanoparticles to overcome P-GP-mediated drug
resistance in solid tumors. University of Kentucky
Doctoral Dissertations. Paper 724.
http://uknowledge.uky.edu/gradschool_diss/724.
Yah CS, Simate GS and Iyuke SE (2012). Nanoparticles
toxicity and their routes of exposures. Pak. J. Pharm.
Sci., 25(2): 477-491.
Love SA, Maurer-Jones MA, Thompson JW, Lin Y and
Haynes CL (2012). Assessing Nanoparticle Toxicity.
Annu. Rev. Anal. Chem., 5: 181-205
[1] extravassation
[2] Transcytosis (عبور از لايه سلولي)
همجنین دارورساني
دمتون گرم
🙏🌹