دارورساني بر اساس فن‌­آوری نانو در سطح سلولی (مقاله مروری)

فن‌­آوری

سعید زارع¹

1- دانشگاه پیام نور ، واحد شیراز ،مرکز، گروه ریاضیات و کاربرد ها ، شیراز ، ایران

saeedzare887@gmail.com

خلاصه

سيستم­‌هاي دارورساني بر مبناي فن‌­آوري نانو داراي پتانسيل ايجاد تحول در زمينه تشخيص­‌هاي درماني هستند. تحويل داروي کارامد و نتيجه مطلوب بعد از آن، با شناخت مناسب برهم­‌کنش­‌هاي نانو‌مواد با محيط بيولوژيکي، مکانيسم­‌هاي جذب، تردد در داخل رگ­‌ها و درون سلول­‌ها، توزيع بيولوژيکي، تحويل به مکان‌­هاي خاص، آزادسازي داروي کنترل شده و تأثير درماني قابل دستيابي است. سيستم­‌هاي تحويل داروي نانو بر مشکلات مقاومت دارويي مربوط به سلول­‌هاي هدف غلبه نموده و حرکت داروها را از ميان موانع براي هدف قرار دادن کارامد سلول­‌هاي مبتلا و مولکول­‌هاي درگير در فرايند بيماري تسهيل مي­‌کنند‌. اغلب شناخت کمي درباره اين مکانيسم­‌هاي سلولي و مولکولي وجود دارد. بعلاوه علي­رغم اين­ که مسائل مربوط به متابوليسم و سميت نانوذرات بعد از تأثير درماني محدود هستند، براي درمان بيماري به صورت ايمن و کارامد هنوز مستلزم رسيدگي هستند.

کلمات کليدي: نانوذرات، دارورساني، سلولي

مقدمه

از زمان ايجاد مفهوم نانوذرات در سال 1959 توسط ريچارد فايمن که نويد کوچک‌­­سازي مواد در مقياس نانو را داد (فايمن، 1959)، پيشرفت­‌هاي فوق­‌العاده‌­اي در اين حوزه انجام شده است. فن­‌آوري نانو ابتدا توسط ناريو تانيگوچي در سال 1974 (تانيگوچي، 1974) در دنياي کامپوزيت براي ماشين­‌کاري با تلرانس کمتر از يک ميکرون مورد استفاده قرار گرفت و امروزه داراي پتانسيل زيادي در زمينه دارورساني است. سيستم‌­هاي دارورساني نانو جديد به واسطه تحويل کارامد و ايمن به بافت­‌هاي مبتلا طراحي شدند (جانگ و بروم، 2008). دارورساني کارامد و نابودي مطلوب پس از آن با شناخت برهم‌­کنش­‌هاي نانومواد با محيط بيولوژيکي، مکانيسم­‌هاي جذب، تردد داخل عروق و درون سلولي، توزيع زيستي، اتصال با گيرنده و تحويل به مکان­‌هاي خاص، آزادسازي داروي کنترل شده و وابسته به زمان و اثر درماني قابل دستيابي است (ساندهيا و همکارانش، 2009؛ سوري و همکارانش، 2007). اگر چه سيستم‌­هاي دارورساني نانو بر مشکلات مقاومت دارويي سلول­‌هاي هدف غلبه نمودند و حرکت داروها را از ميان موانع براي هدف­‌گيري سلول­‌ها و مولکول­‌هاي مبتلا سهولت مي­‌بخشند، ولي مکانيسم­‌هاي بنيادين آن­ها تا کنون شناخته نشده است (يينگ زانگ و همکارانش، 2013). در کنار مسائل مربوط به متابوليسم و سميت، برخي نانوذرات به منظور افزايش اعتباربخشي درماني نياز به رسيدگي دارند.

اهميت نانوذرات

نانوذرات مورد استفاده به عنوان حامل­‌هاي دارورساني به طور کلي حداقل داراي يک بعد با اندازه nm100 ˂ هستند و شامل مواد زيست­‌تجزيه­‌پذير مختلف مانند بسپارهاي طبيعي يا سنتزي، ليپيدها يا فلزات مي‌­باشند (سوري و همکارانش، 2007؛ ابهيلاش، 2010). آن­ها داراي مواد زيست‌­تجزيه­‌پذير مختلف از جمله بسپارهاي طبيعي و سنتزي، ليپيدها يا فلزات هستند (ايدي و همکارانش، 2012). نانوذرات نسبت به ميکرومولکول‌­هاي بزرگ­تر به صورت کارامدتري بوسيله سلول‌­ها جذب مي­‌شوند و در نتيجه به عنوان سيستم حامل و تحويل مؤثر قابل استفاده هستند. نانوابزارها نوآورانه هستند و مزاياي زيادي را در دسترس قرار مي‌­دهند (توکو و همکارانش، 2012): با توجه به توانايي نانوذرات براي ورود به فضاي سيتوپلاسم از ميان ديواره‌­هاي سلولي و فعال­‌سازي مکانيسم­‌هاي ويژه حمل (ساندهيا و همکارانش، 2009؛ سوري و همکارانش، 2007)؛ مدوله­سازي زيست سازگاري، زيست دسترس­پذيري و پروفايل­هاي ايمني داروها از طريق سيستم­هاي تحويل داروي نانو (مدينتز و همکارانش، 2008). هدف قرار دادن کارامد از طريق نانوذرات با اتصال ليگاند قابل انجام است (يو و همکارانش، 2012، دبجيت بوميک و همکارانش، 2009). داروهاي مورد استفاده به منظور تحويل­‌هاي خاص ممکن است در ماتريس يا سطح تجمع يابند. حلاليت داروهاي نامحلول افزايش داده مي­شود (تيول و همکارانش، 2012؛ فريهارست و همکارانش، 2012). کاربرد نانوذرات باعث غلبه بر مقاومت دارويي مي­‌شود (فريهارست و همکارانش، 2012). استفاده از نانوذرات از ميزان سميت مي­‌کاهد. بعلاوه نانوذرات آزادسازي کنترل شده دارو را تسهيل مي­‌کنند (فرخزاد  و همکارانش، 2009).

دارو‌‌‌رساني در فن‌­آوري نانو

نانوذرات مورد استفاده براي تحويل دارو در فن‌­آوري نانو ممکن است بر پايه ليپيد (ليپوزوم­ها)، بسپار (دندريمرها، فولرن­ها)، فلز (نقاط کوانتومي، پوسته­هاي نانو) يا نانوذرات بيولوژيکي باشند. ليپوزوم­‌ها بيش از ساير نانوذرات مورد استفاده در زمينه دارورساني مورد مطالعه قرار گرفتند. آن­ها وزيکول­‌هاي دو لايه­‌اي با حجم آبي احاطه شده در غشاء دو لايه­‌اي ليپيد (براي مثال دوکسيل) هستند (خائو و همکارانش، 2013). دندريمر از لحاظ فني جزء بسپارهاي مصنوعي محسوب مي­شود؛ ماکرومولکول­‌هاي سه بعدي که با استفاده از فرايند ساخت در مقياس نانو تشکيل مي­‌شوند. آن داراي ساختار شبيه درخت (براي مثال پلي­آميدوآمين (PAMAM)) است (تيان و همکارانش، 2013). فولرن­ها (باکي بال­ها) حداقل از 60 اتم کربن تشکيل مي­شوند که هر يک به 3 اتم ديگر متصل هستند. آن­ها کاملا صاف، گرد و توخالي، بي‌­اثر و غير سمي هستند. آن­ها در تصويربرداري تشخيصي و درماني مورد استفاده قرار مي­‌گيرند (کروتو و همکارانش، 1985). نانولوله‌­ها توالي در مقياس نانو C60 اتم­‌ها در ساختار استوانه‌­اي نازک و طولاني هستند. باکي بال­‌ها هنگامي که از مرکز به سيلندر گسترش مي­‌يابند، تبديل به نانولوله مي­‌شوند. نانولوله‌­ها لوله­‌هاي باکي نيز ناميده مي­‌شوند (ايهيسي و همکارانش، 2012). نقاط کوانتومي داراي ساختار بلوري هستند و از مواد غير آلي تشکيل مي­‌شوند. آن­ها داراي هسته (CdSe)، پوسته (ZnS) و درپوش (SiO2)  هستند. نور سفيد را جذب مي­‌کنند و سپس آن را با رنگ خاصي که به اندازه QD بستي دارد، دوباره منتشر مي­‌کنند. حمل siRNA به سلول­‌ها به عنوان برچسب­­‌هايي براي هدف­‌گيري تومورها استفاده مي­‌شود (دجيم و همکارانش، 2013). نانو پوسته­‌ها ذرات شيشه­‌اي کروي هم مرکز با پوسته خارجي طلا و هسته سيليس هستند. آن­ها در نابودسازي تومورهاي سرطاني سودمند هستند (باردان و همکارانش، 2011). جديدترين بخش­‌هاي مولکولي آن­ها اکسوزوم­‌ها هستند (خوانگ و همکارانش، 2013).

روش­‌هاي دارورساني

روش‌­هاي مختلفي براي تجويز نانوذرات وجود دارند (واتير، 2011). آن­ها مي­‌توانند به صورت تزريقي (دوکسيل)، خوراکي (نانوکره­‌هاي انسولين-پلي­اتيل­سيانو­اکريلات)، داخل پوستي (بيهوشي­‌هاي موضعي)، کاشت (هورمون­‌ها) يا استنشاق (نانوبلورها) مورد استفاده قرار گيرند.

تحويل درماني

نانوذرات بعد از تجويز به گردش خون مي­‌رسند و نيمه عمر داروي حامل طولاني مي‌­گردد به اين علت که براي مدتي حفظ مي­‌شود. هنگامي که نانوذرات به رگ خوني بيمار (رگ ملتهب يا تئوپلاسم) مي­‌رسند، عبور نانوذرات از طريق جريان خون[1] مستقل از زمان که با هدف‌­گيري غير فعال يا فعال رخ مي­‌دهد، ممکن است اتصال نانوذرات به رگ‌­هاي مبتلا را تسهيل کند. اثر افزايش احتباس نفوذپذيري (EPR) در حالت التهاب يا تومور وجود دارد (متاتسومورا و همکارانش، 1986)، که به خواص زيستي، فيزيکي و شيميايي نانوذرات بستگي دارد. جذب نانوذرات اخيرا توسط لسنياک و همکارانش مورد بررسي قرار گرفته است (لسنياک و همکارانش، 2013).

بعد از تجمع نانوذرات در بافت مبتلا ممکن است:

دارورساني به واسطه ليگاند براي هدف­‌گيري اندوتليوم عروق. اين موضوع در سرطان­‌شناسي و تشخيص نشانه­‌هاي قلبي و عروقي مورد استفاده قرار مي­گيرد.

هدف قرار دادن فعال و اندوسيتور به واسطه گيرنده در ارتباط با گيرنده­‌هايي مطرح مي‌­شود که در مورد بافت مبتلا بيان مي­‌شوند. تجمع درون سلولي نيز وجود خواهد داشت.

هدف قرار دادن به واسطه اندازه براي مثال به بافت­‌هاي مربوط به ايمني. با توجه به مکانيسم­‌هاي بالا، افزايش اثربخشي درماني ايجاد خواهد داشت، به خصوص در مورد داروهايي که از غشاء عبور نمي­‌کنند و داروهايي که براي داشتن تأثير نياز به گيرنده درون سلولي دارند (هيلاريو و همکارانش، 2009).

نانوذرات درون گردش خود از طريق سيستم ايمني بدن تشخيص داده نمي­‌شوند. آن­ها بوسيله کبد و طحال از جريان خون خارج نمي­‌شوند. اين امر ممکن است به علت اندازه کوچک آن­‌ها (معمولا کمتر از nm200) (www.nanopharmaceuticals.org). و/يا پوشش­‌هاي بي­اثر مانند پگيلاسيون باشد (فريتاس، 2005). يکي از نمونه­‌هاي آن ليپوزوم­ نهان است که با PEG پوشش داده مي‌­شود و حامل دکسور‌وبيسين است (ايموردينو و همکارانش، 2006).

هدف­‌گيري

هدف قرار دادن ممکن است غير فعال يا فعال باشد. در مورد هدف­‌گيري غير فعال ممکن است برون­ريزي از رگ به صورت ساده رخ دهد، که ممکن به خواص زيستي، فيزيکي و شيميايي بستگي داشته باشد. آن در مورد اصلاح غير سطحي نانوذرات قابل کاربرد است.

اثربخشي نانوذرات به عنوان حامل‌­هاي تحويل بسيار به اندازه و شکل آ­ن­ها بستگي دارد. اندازه نانوذرات داراي تأثير روي حرکت درون و خارج عروق است، در حالي که مهاجرت ذرات به ديواره رگ­‌ها تحت­‌تأثير شکل آن‌­ها خواهد بود (فرخزاد و همکارانش، 2012). هدف­‌گيري فعال مستلزم استفاده از نانوذرات چند جزئي داراي عوامل اصلاح کننده درماني، بيولوژيکي و سطحي است (دکوزي و همکارانش، 2008) که توانايي تحويل به مکان­­‌هاي خاص را دارند. ليگاندهاي مورد هدف قرار دهنده فعال ممکن است مولکول­‌هاي کوچک (براي مثال گالاکتوز، مانوز، فولات و پکتين)، پپتيدها (براي مثال RGD) يا پروتئين­‌ها (براي مثال انتقال دهنده، آنتي­‌بادي­‌ها، LDLها) باشند.

لکتين­‌هاي هدفمند: داروهاي ضد ليشمانيوز هدفمند با بسپارهاي گليکوزيله به ويژه غشاء ماکرومولکولي لکتيني مورد استفاده قرار مي­گيرند (نگري و همکارانش، 1992).

گيرنده­‌هاي فولات با هدف­‌گيري بافت سلولي: در اين مورد محل­‌هاي قرار­گيري دندريمر روي گيرنده‌­هاي سلولي فولات بر روي سطح سلول­‌هاي سرطاني داراي بيان بيش از اندازه هستند. بعلاوه دندريمر داراي نشان­گري به نام فلورسئين و داروي ضد سرطان متوترکسات است. دندريمر دارو را به سلول­‌هاي بدخيم تحويل مي­‌دهد و آن­ها را با فلورستين نشان­‌گذاري مي­‌کند (فرخزاد و همکارانش، 2009).

پپتيدهاي هدفمند: واسطه­‌ها يا گيرنده­‌هاي آنژيوژنز (اينتگرين αvβ3 و گيرنده فاکتور رشد اندوتليال عروق) در تومورها مورد هدف قرار مي­‌گيرند. پپتيد سنتزي Arg-Gly-Asp (RGD) خاص اينتگرين αvβ3 است و مانع از رشد و تکثير تومور مي­‌شود. آن به صورت نانولوله‌­هاي پوشيده شده با کيتوسان گليکول به کار مي­‌رود. به طور مشابه ICAM-1 که در حالت التهاب و چند نوع سرطان دست‌خوش اثر افزايشي مي‌­گردد، با استفاده از پپتيدهاي حاصل از RGD هدف­‌گيري مي­‌شود.

گيرنده HER2 در سلول­‌هاي سرطاني سينه انسان با استفاده از آنتي­‌بادي مونوکلونال هدف­‌گيري مي­‌شود (کوزين و همکارانش، 2002). پلت­فرم nab (پيوند آلبومين نانوذرات) از مسيرهاي آلبومين دروني انتقال[2] اندوتليال (gp60) و اتصال به درون تومور SPARC ( با ترشح پروتئين اسيدي و سرشار از سيستئين) استفاده مي‌­کند.

روش­‌هاي آزادسازي دارو

غير فعال به اين معني است که آزادسازي دارو قابل کنترل نيست، ولي به مرور زمان رخ مي‌­دهد يا به خوبي عمل نمي­‌کند (جاروينن و همکارانش، 2007). نانوذرات تجمع يافته به همراه داروي درون آن­‌ها با استفاده از نور نزديک به مادون قرمز (NCI)، نور ليزر (پيچيده)، امواج راديويي با فرکانس پايين قابل ذوب شدن هستند و هيچ اثر بدي ندارد (استنلي و همکارانش، 2012) همچنين امواج فراصوت متمرکز با فرکانس پايين براي مثال در مورد دوکسريل-ليپوزوم قابل استفاده هستند (شرودرا و همکارانش، 2012).

پيوند دهنده­‌هاي حساس گلوتاتيون (GSH) توانايي آزادسازي سريع دارو را از ترکيبات دندريمري در سطح گلوتاتيون درون سلولي دارند، اما در جريان خون نمي­‌توانند اين اثر را داشته باشند (نواس و همکارانش، 2008). آزادسازي با تحريک آنزيمي براي مثال با ترشح فسفوليپاز 2 (SPLA2) موجب آزادسازي دارو از نانوذرات مي­‌شود (آندرسن و همکارانش، 2005). آزادسازي با تحريک دما براي ليزوفسفوليپيدها و آزادسازي با تحريک pH براي اسيد اولئيک و ليپوزم­‌هاي بر پايه کلسترول همي­ساکسينات قابل کاربرد است.

متابوليسم

جذب نامشخص پروتئين‌­هاي سرم ممکن است در سرنوشت، جذب، متابوليسم سلولي و پاک­سازي نانوذرات تعيين کننده باشد (پرزيبيتکوسکي و همکارانش، 2009). سيستم­‌هاي دارورساني ليپيدي (امولسيون تزريقي و نانوذرات مايع-NPهاي به صورت جامد) با آنزيم‌­هاي دروني مانند الکل­دهيدروژناز متابوليز مي‌­شوند (دونگ، 2009).

مسائل مربوط به سميت

مسائل مربوط به سميت نانوذرات مورد بررسي قرار گرفتند (ياه و همکارانش، 2012؛ لاو و همکارانش، 2012). مسائل مربوط به سميت در مورد نانوذرات قابل تزريق به صورت وريدي بيشتر حائزاهميت هستند، به اين علت که ممکن است باعث تنش اکسايشي و آپوپتوز (براي مثال نانولوله‌­هاي کربن) شوند. بعلاوه کادميوم مورد استفاده در برخي نانوذرات (براي مثال سلنيد کادميوم QDها) سمي است. ليپيدهاي پلي­‌کاتيوني باعث مرگ سلولي از طريق آپوپتوز يا نکروز يا هر دو مورد مي­‌شوند. سميت سلول­‌هاي ايمني نيز در مواردي (براي مثال L-اسيد لاکتيک) گزارش شده است. علاوه بر اين نانوذرات مي­‌توانند باعث جهش‌­زايي شوند.

نتيجه­‌گيري

فن‌­آوري نانو موجب ايجاد تحول در سيستم‌­هاي دارورساني شده است. دارورساني مبتني بر نانوذرات بر موانع عبور به سمت مکان­‌هاي غير قابل دستيابي غلبه نموده است و امکان هدف­‌گيري سلول­‌ها و مولکول‌­ها را به صورت کارامد ميسر کرده است. بعلاوه آن مقاومت دارويي را به حداقل رسانده و بهره‌­وري داروها را از طريق تحويل کارامد و به مکان­‌هاي خاص افزايش داده است. شناخت بهتر بخش‌­هاي سلولي و مولکولي درگير در فرايند بيماري و برهم­‌کنش­ آن­ها با نانوذرات موجب توسعه داروهاي مکان ويژه، ايمن و کارامد در آينده خواهد شد.

مراجع

Feynman RP (1959). There’s Plenty of Room at the Bottom,

Am. Phys. Soc. Meet., Caltech, December.

Taniguchi N (1974). On the Basic Concept of NanoTechnology. Proc. Int. Conf. Prod Eng., Part II, Jap. Soc.

Precis. Eng., Tokyo.

De Jong WH and Borm PJA (2008). Drug delivery and

nanoparticles: Applications and hazards. Int. J.

Nanomedicine., 3(2): 133-149.

Sandhiya S, Dkhar SA and Surendiran A (2009). Emerging

trends of nanomedicine-an overview. Fund. Clin.

Pharmacol., 23(3): 263-269.

Suri SS, Fenniri H and Singh B (2007). Nanotechnologybased drug delivery systems, J. Occup. Med. Toxicol.,

2(16): 1-6.

Ying Zhang, Hon Fai Chan, Kam W, Leong (2013). Advanced

materials and processing for drug delivery: The past and

the future. Adv. Drug Deliv. Rev., 65(1): 104-120.

Abhilash M (2010). Potential applications of Nanoparticles.

Int. J. Pharma Bio. Sci., 1(1): 1-12.

Eidi H, Joubert O, Némos C, Grandemange S, Mograbi B

(2012). Drug delivery by polymeric nanoparticles

induces autophagy in macrophages. Int. J. Pharm.,

422(1): 495-503.

Tocco I, Zavan B, Bassetto F and Vindigni V (2012).

Nanotechnology-based therapies for skin wound

regeneration. J. Nanomaterials., pp. 1-11.

Medintz IL, Mattousi H and Clapp AR (2008). Potential

clinical applications of quantum dots, Int. J.

Nanomedicine., 3(2): 151-167.

Yu MK, Park J, Jon S (2012). Targeting Strategies for

Multifunctional Nanoparticles in Cancer Imaging and

Therapy. Theranostics., 2(1): 3-44.

Debjit bhowmik, Chiranjib, Chandira RM, Jayakar B (2009).

Role of nanotechnology in novel drug delivery system. J.

Pharmaceut. Sci. Tech., 1(1): 20-35.

Tiwle R, Ajazuddin Giri TK, Tripathi DK, Jain V and

Alexander A (2012). An Exhaustive review on solubility

enhancement for hydrophobic compounds by possible

applications of novel techniques. Trends Appl. Sci. Res.,

7: 596-619.

Fairhurst D and Lee RW (2012). Observations on

Nanotechnology-based Drug Delivery Approaches:

Translating Nanotechnology from Bench to

Pharmaceutical Market: Barriers, Success, and Promises.

Part. Sci., Inc., 3894 Courtney Street, Bethlehem, PA

18017.

Farokhzad OC and Langer R (2009). Impact of

nanotechnology on drug delivery. ACS Nano. 3(1): 16-

Zhao G and Rodriguez BL (2013). Molecular targeting of

liposomal nanoparticlesto tumor microenvironment. Int.

71. Nanomedicine., 8: 61-71.

Tian W and Ma Y (2013). Theoretical and computational

studies of dendrimers as delivery vectors. Chem. Soc.

Rev., 42: 705-727.

Kroto HW, Heath JR, O’Brien SC, Curl RF and Smalley RE

(1985). C60: Buckminsterfullerene. Nature., 318(6042):

162-163.

Elhissi AMA, Ahmed W, Hassan IU, Dhanak VR and

D’Emanuele A (2012). Carbon Nanotubes in Cancer

Therapy and Drug Delivery. J. Drug Deliv., pp. 1-10.

Degim IT and Kadioglu D (2013). Cheap, suitable, predictable

and manageable nanoparticles for drug delivery:

quantum dots. Curr. Drug Deliv., 10(1): 32-8.

Bardan R, Lal S, Joshi A and Halas Nj (2011). Theranostic

Nanoshells: From Probe Design to Imaging and

Treatment of Cancer. Accounts Chem. Res., 44(10): 936-

946.

Sun D, Zhuang X, Zhang S, Deng ZB, Grizzle W, Miller D

and Zhang HG (2013). Exosomes are endogenous

nanoparticles that can deliver biological information

between cells. Adv. Drug Deliv. Rev., 65(3): 342-347.

Vauthier C (2011). Formulating nanoparticles to achieve oral

and intravenous delivery of challenging drugs. In:

NanoFormulation-(2012). pp. 1-19.

Matsumura Y and Maeda H (1986). A new concept for

macromolecular therapeutics in cancer chemotherapy:

mechanism of tumoritropic accumulation of proteins and

the antitumor agent smancs. Canc. Res., 46(12 Pt 1):

6387-92.

Lesniak A, Salvati A, Santos-Martinez MJ, Radomski MW,

Dawson KA and Aberg C (2013). Nanoparticle Adhesion

to the Cell Membrane and Its Effect on Nanoparticle

Uptake Efficiency. J. Am. Chem. Soc., 135(4): 1438-

1444.

Hillaireau H and Couvreur P (2009). Nanocarriers’ entry into

the cell: relevance to drug delivery. Cell Mol. Life Sci.,

66(17): 2873-96. www.nanopharmaceuticals.org.

Freitas RA (2005). What is nanomedicine. Nanomedicine:

nanotechnology, boil. med., pp. 1-8.

Immordino ML, Dosio F and Cattel L (2006). Stealth

liposomes: review of the basic science, rationale, and

clinical applications, existing and potential. Int. J.

Nanomedicine., 1(3): 297-315.

Tan J, Shah S, Thomas A, Ou-Yang HD and Liu Y (2012).

The influence of size, shape and vessel geometry on

nanoparticle distribution. Microfluid Nanofluid., pp. 1-

11.

Decuzzi P and Ferrari M (2008). Design maps for

nanoparticles targeting the diseased microvasculature.

Biomaterials., 29(3): 377-384.

Negre E, Chance ML, Hanboula SY, Monsigny M, Roche AC, Mayer RM and Hommel M (1992). Antileishmanial

drug targeting through glycolsylated polymers

specifically internalized by macrophage membrane

lectins. Antimicrob. Ag. Chemo., 36: 2228-2232.

Couzin J (2002). Breakthrough of the year: Small RNAs

makes big splash. Sci., 298: 2296.

Hicham Lahlou and William J Muller (2011). β1-integrins

signaling and mammary tumor progression in transgenic

mouse models: implications for human breast cancer.

Breast Canc. Res., 13(229): 1-10.

Järvinen TA and Ruoslahti E (2007). Molecular changes in the

vasculature of injured tissues. Am. J. Pathol., 171(2):

702-11.

Stanley SA, Gagner JE, Damanpour S, Yoshida M, Dordick JS

and Friedman JM (2012). Radio-wave heating of iron

oxide nanoparticles can regulate plasma glucose in mice.

Sci., 336(6081): 604-8.

Schroedera A, Kostb J and Barenholz Y (2012). Ultrasound,

Liposomes, and Drug Delivery: Principles for Using

Ultrasound to Control the Release of Drugs from

Liposomes. Chem. Phys. Lipids., pp. 1-72.

Navath RS, Kurtoglu YE, Wang B, Kannan S, Romero R and

Kannan RM (2008). Dendrimers-drug conjugates for

tailored intracellular drug release based on glutathione

levels. Bioconjug Chem., 19(12): 2446-2455.

Andresen TL, Jensen SS, Kaasgaard T and Jorgensen K

(2005). Triggered activation and release of liposomal

prodrugs and drugs in cancer tissue by secretory

phospholipase A2. Curr. Drug Deliv., 2: 353-362.

Przybytkowski E, Behrendt M, Dubois D, Maysinger D

(2009). Nanoparticles can induce changes in the

intracellular metabolism of lipids without compromising

cellular viability. FEBS J., 276(21): 6204-17.

Dong X (2009). Lipid-based paclitaxel and doxorubicin

nanoparticles to overcome P-GP-mediated drug

resistance in solid tumors. University of Kentucky

Doctoral Dissertations. Paper 724.

http://uknowledge.uky.edu/gradschool_diss/724.

Yah CS, Simate GS and Iyuke SE (2012). Nanoparticles

toxicity and their routes of exposures. Pak. J. Pharm.

Sci., 25(2): 477-491.

Love SA, Maurer-Jones MA, Thompson JW, Lin Y and

Haynes CL (2012). Assessing Nanoparticle Toxicity.

Annu. Rev. Anal. Chem., 5: 181-205

[1] extravassation

[2] Transcytosis (عبور از لايه سلولي)

همجنین دارورساني